Le 13 septembre 1641 grace à la donation de Sébastien Leblanc, conseiller et contrôleur des guerres de Louis XIII, la Maison royale de Charenton fut fondée à l’origine par les Frères de la Charité à Charenton-Saint-Maurice (actuel Saint-Maurice), accueillait les insensés depuis le XVII siècle.
Elle recevait également quelques pensionnaires envoyés par lettre de cachet (demandée par le roi ou plus souvent par la famille).
Les prisonniers provenaient en général de milieux aisés, le prix de la pension étant assez élevé.
Quelques prisonniers célèbres :
- Le Prévôt de Beaumont
- Latude, « conduit de Vincennes en cette maison pour cause de dérangement » de la tête en vertu d’un ordre du roi, le 23 septembre 1775.
- Sanois enfermé en 1785 pendant 9 mois, mis au secret et qui laissa un témoignage sur son passage dans la maison.
- Sade, fut enfermé à deux reprises et y mourut.
- François Devienne, le compositeur fut enfermé en 1803 et meurt quelques mois plus tard.
- Le comte de Witte, délivré après la prise de la Bastille et conduit ensuite à Charenton pour folie le 15 juillet 1789 par ordre du Comité permanent de l’Hôtel de ville
- Le peintre et graveur Charles Meryon finit sa vie en 1868 à cet asile d'aliénés souffrant de dépression et de délire de la persécution.
- Il accueillit plus tard le célèbre musicien et compositeur belge Jérôme-Joseph de Momigny qui mourut également à l'asile de Charenton, en 1842. Tout comme le caricaturiste André Gill, en 1885.
Après la suppression des ordres religieux, la maison est fermée. Rouverte en 1797, elle est placée sous la tutelle du ministère de l’Intérieur.
Charenton était connu pour son traitement humain des patients, surtout sous la direction de François de Coulmiers au début du XIX siècle.
L’hôpital est reconstruit dès le milieu du XIX siècle selon les conceptions de Jean-Etienne Esquirol, qui dirigea l'établissement au XIX siècle par l’architecte Émile Jacques Gilbert, dans un style néoclassique.
À partir de 1920, l’hôpital accueille une maternité et prend en 1973 le nom d’Hôpital Esquirol.