Six mois après la défaite de Sigma, X a pris la tête des Chasseurs de Mavericks, dans l'espoir d'éliminer les dernières poches de résistance Maverick.
Ce que X ne sait pas, c'est qu'un nouveau conflit de grande envergure est sur le point de commencer. En effet, un groupe Maverick, les Chasseurs de X (X-Hunters), dirigé par trois influents personnages, Serges, Agile et Violen, complotent dans l'ombre. Ils ont réuni la plupart des Mavericks survivants sous leur coupe et préparent une vaste contre-attaque. Pire encore, le plus intelligent des trois, Serges, est parvenu à reconstruire les pièces de Zero, chasseur et allié de Megaman X, mort dans le précédent jeu, et compte s'en servir contre notre héros.
Une course contre la montre s'engage alors que X se voit de nouveau confronté à des ennemis de taille et tente de récupérer le corps de son ami défunt.
Ce sera Megaman X contre les Chasseurs de X.