La pro-cathédrale trouve ses origines dans la lutte anti-catholique menée par les lois pénales irlandaises, qui bloqua le catholicisme (et d’autres confessions chrétiennes) jusqu’au début du XIX siècle. Durant des siècles, les catholiques ne purent célébrer la messe ou les sacrements en public, et firent l’objet de sanctions sévères. Bien que la sévérité avec laquelle ces lois se sont appliquées ait varié, les églises catholique qui ont été construites sont restée discrètes et à l’écart des voies de circulation.
Au début du XIX siècle, la plupart des lois pénales avaient été soit abrogées ou n’étaient plus appliquées ; une tentative — infructueuse — avait déjà été tentée d’accorder l’émancipation aux catholiques. En conséquence, le catholicisme a recommencé à se montrer à la lumière. En 1803, un comité formé par l’archevêque d’alors, John Thomas Troy (en), acheta Lord Annesley's townhouse à l’angle de Malborough Street et de Elephant Lane (qui a pris le nom de Cathedral Street), bien en vue dans la principale artère de la ville, Sackville Street (maintenant O'Connell Street), pour y placer la nouvelle pro-cathédrale, prévue en attendant l’érection — lorsque les fonds et la loi le permettraient — d’une véritable cathédrale catholique romaine.
L’architecte choisi fut George Papworth (en). La maison fut démolie en juin 1814. Elle fut suivie de l’érection d’une nouvelle pro-cathédrale, mêlant de nombreux style — d’aspect extérieur emprunté à l’architecture grecque mais à l’intérieur plus romain que grec. Le nouvel archevêque de Dublin, D Daniel Murray (en) célébra l’achêvement de la pro-cathédrale le 14 novembre 1825. La cathédrale devint ainsi le premier siège épiscopal catholique des îles britanniques depuis la Réforme anglaise.
Bien que n’ayant pas le titre de cathédrale, l’édifice devint alors un symbole de l’esprit nationaliste irlandais à l’époque de la fin des lois pénales. Daniel O'Connell, meneur du nationalisme irlandais et premier député catholique élu à la Chambre des communes britannique, fut présent en 1829 à la grande-messe de thanksgiving dans la pro-cathédrale pour fêter l’émancipation des catholiques, qui entre autres chose permettait à un catholique d’être élu au Parlement.
En 1841, en tant que premier Lord Mayor de Dublin de confession catholique romaine depuis des siècles, O'Connell a officiellement fêté son élection en se rendant en fonction à la pro-cathédrale pour la grand-messe. À sa mort en 1847, ses restes ont été portées sur un grand catafalque dans la pro-cathédrale.