De nombreuses populations y trouvèrent refuge. Seules celles de l'époque romaine laissèrent quelques témoignages. Les Romains appelèrent le lieu Mons Feltrius (Montefeltro).
Le nom Montefeltro devint San Leo, quand le Dalmate Leo, arrivé sur le lieu à la fin du III siècle, a acquis une forte popularité, par son intense activité pour y développer le christianisme. Il a été canonisé par l'Église catholique et est le saint patron de la commune.
Le lieu garda le nom de San Leo. Il dut faire face aux occupations des Barbares, aux conflits de la période du Moyen Âge, aux Francs, aux Byzantins ainsi qu'aux diverses batailles féodales.
En 1213, Saint François d'Assise y prêcha et reçut en don du conte Orlando Catani di Chiusi le mont de La Verna où il fonda un monastère.
Les familles des Carpegna, du Montefeltro et des ducs d'Urbin donnèrent un territoire et un pouvoir politique à San Leo.
En l'an 1500, la famille Della Rovere, puis en l'an 1600, l'État pontifical, prirent le pouvoir.
C'est dans sa forteresse, dans le cachot il pozzetto, que fut emprisonné pendant 4 ans et mourut le fameux Comte de Cagliostro.
Initialement, en 1860, lors de l'unification de l'Italie, San Leo fut rattachée à la région des Marches (province de Pesaro et Urbino). Ce n'est que tout récemment, le 15 août 2009, qu'elle en a été détachée, conjointement avec six autres communes du Haut-Valmarecchia, en application des résultats d'un référendum tenu les 17 et 18 décembre 2006, pour être rattachée à l'Émilie-Romagne. Sur cette modification territoriale, pourtant pleinement entrée en vigueur, a pesé jusqu'au 10 jullet 2010 le recours de la région des Marches devant la Cour constitutionnelle, qui l'a rejeté pour inadmissibilité, vue son absence de fondement, non ayant été violée ou enfreinte acune loi.
