Une première université existait entre le XII siècle et la fin du XV siècle à Billom, près de Clermont, comptant jusqu'à 2 000 étudiants. Au début du XVI siècle, l'évêque de Clermont Thomas Duprat installe une université à Issoire. Le Roi institue l'université en février 1519, mais suite aux protestations de Charles de Bourbon et de l'université de Paris, elle est fermée en 1520. En 1681, le Roi autorise la création d'un collège de médecine à Clermont mais il s'agit seulement d'un corps professionnel sans rapport avec une université puisqu'il ne dispense pas d'enseignement et ne délivre pas de diplôme.
Une école de médecine est fondée en 1807 dans l'Hôtel-Dieu et devient école secondaire de médecine en 1820. Elle subsiste en se réformant à plusieurs reprises jusqu'à sa transformation en faculté en 1954. La faculté de lettres est créée en 1808, inaugurée en mai 1810 dans l'hôpital des Charitains (démoli en 1906), mais elle est supprimée à la Restauration en septembre 1815. Il faut attendre 1854 pour que soient créées une faculté de lettres et une faculté de sciences dans le cadre de la réorganisation nationale de l'enseignement supérieur qui met en place des facultés dans tous les chefs-lieux de rectorat. En 1896 est fondée l'université de Clermont-Ferrand qui regroupe les deux facultés existantes et l'école de médecine.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, l'université clermontoise a accueilli les élèves et professeurs de l'université de Strasbourg dont Marc Bloch, Jean Cavaillès et Claude Wolff, fuyant l'occupation allemande. L'université a été également durement touchée : le 25 novembre 1943, les bâtiments sont encerclés par la Gestapo, avec l'ordre d'arrêter les doyens, les étudiants étrangers et ceux originaires d'Alsace-Lorraine pouvant avoir un lien avec la résistance. Près de 50 étudiants et professeurs sont arrêtés, et Paul Collomp, un professeur de la faculté de lettres, est même abattu d'un coup de feu.
De fortes divergences notamment politiques sont intervenues dans l'application de la réforme de 1969 (loi Faure) mais ce n'est qu'en 1976 que l'université clermontoise unique s'est scindée en deux établissements distincts, Clermont II récupérant les lettres, les sciences humaines ainsi que les sciences exactes, les naturelles et la technologie, l'Université Clermont I conservant quant à elle le droit, l'économie, la médecine et un IUT. L'université Clermont II a ensuite pris le nom de Blaise Pascal en l'honneur du savant clermontois.
Après la scission, les relations entre les deux universités ont été timides voire inexistantes, mais la situation s'est progressivement améliorée. Aujourd'hui, les deux établissements se sont sensiblement rapprochés et collaborent sur quelques formations. La création du PRES Clermont Université en mai 2008 par l’Université d’Auvergne, l’Université Blaise Pascal, l'École nationale d'ingénieurs des travaux agricoles de Clermont-Ferrand (ENITA), l'École nationale supérieure de chimie de Clermont-Ferrand(ENSCCF) et l’Institut français de mécanique avancée (IFMA) a pour vocation d’assurer la visibilité et l’attractivité du site universitaire clermontois à l’échelle internationale.
