On dit que la variolisation était une pratique de la médecine Ayurveda et qu'elle est mentionnée dans le Sactaya Grantham de Dhanwantari mais selon certains auteurs cette affirmation serait une rumeur lancée en 1819 par le quotidien The Madras Courier qui aurait pris un tract de propagande vaccinale, rédigé en sanscrit par l'administration coloniale, pour la copie d'un texte ancien. On a dit également que dès le XI siècle, les Chinois pratiquaient la variolisation. C'est le premier ministre Wang Dan qui après la perte d'un de ses fils de la variole avait convoqué divers praticiens de toute la Chine pour mettre au point une prophylaxie. Un moine taoïste apporta la technique d'inoculation qui se diffusa progressivement dans toute la Chine. Il apparaît cependant que la plus ancienne trace connue de ce récit ne remonte qu'à 1808 dans le Zhongdou xinfa (種痘心法) écrit par Zhu Yiliang. La pratique de la variolisation en Chine n'est documentée de manière incontestable qu'à partir du XVI siècle. Elle a été introduite à la cour le siècle suivant, après le décès de l'empereur Shunzhi qui avait été infecté par la maladie.
La pratique s'est progressivement propagée le long de la route de la soie. En 1701, Giacomo Pylarini réalise la première inoculation à Constantinople. La technique est importée en Occident au début du XVIII siècle, par Lady Mary Wortley Montagu la femme de l'ambassadeur d'Angleterre en Turquie, qui la fait pratiquer sur ses propres enfants.
En 1721 Zabdiel Boylston inocule près de 180 personnes à Boston . Il s'installe en Angleterre en 1724 où il publiera ses résultats.
En 1762, le britannique Daniel Sutton met au point une méthode qui lui permet de traiter plus de 13 000 personnes en réduisant le nombre de décès. Il ouvre des centres d'inoculation jusqu'à la Nouvelle-Angleterre et à la Jamaïque et amasse une fortune considérable.
La variolisation est introduite en France par le docteur Théodore Tronchin qui inocule son fils, puis en 1756, les enfants de Louis Philippe d'Orléans. Charles Marie de La Condamine passe la fin de sa vie à faire campagne pour la variolisation contre la petite vérole, maladie qui l'avait contaminé étant enfant. La pratique est d'abord contestée, mais un certain nombre de grands personnages suivent l'exemple du duc d'Orléans: le duc de Chartres la fait subir à ses fils, le duc de Valois et le duc de Montpensier, le 6 avril 1779. Louis XVI a été inoculé en 1774. Mais ce phénomène restera limité à une élite royale et ne se répandra pas parmi le peuple, malgré une tentative, en 1786 de faire inoculer les enfants abandonnés et orphelins des Provinces. Jean François Coste l'introduit au sein des armées napoléoniennes. Entre 1765 et 1787, le docteur Jean-François-Xavier Girod (1735-1783) fait inoculer 33 619 personnes en Franche-Comté soit plus de 10% de la population de la province.
La méthode reste largement controversée en raison de ses risques et elle est accusée de provoquer des épidémies, les personnes inoculées étant contagieuses. Le 8 juin 1763, un arrêt du parlement de Paris interdit de pratiquer la variolisation dans les villes et interdit l'accès des villes aux inoculés avant la sixième semaine. La Faculté de médecine, sollicitée par le parlement, est partagée entre pro et anti variolisation.