Le Collège romain fut créé en 1551 à Rome par Ignace de Loyola, quelques années après la fondation de la Compagnie de Jésus. Sa mission était de couvrir tous les champs du savoir académique et scolastique, et de servir d'université aux Jésuites. À l'initiative du pape Grégoire XIII, on construisit, de 1582 à 1584, le siège définitif du Collège romain à Rome, commandé à l'architecte Bartolomeo Ammannati. L'édifice se situe dans le rione de la Pigna, sur la piazza del Collegio Romano, face au palais Doria Pamphilj. Il se trouve à proximité des deux grandes églises jésuites de la ville : le Gesù et Saint-Ignace.
Le Collège romain abrita pendant un temps le musée Kircher. La plupart des collections de Kircher, qui y vécut de 1635 à 1680, ont été dispersées depuis lors. Par ailleurs, le Collège comprenait un observatoire astronomique, fondé en 1787.
Dans les années 1870, le Collège romain fut transformé en Bibliothèque nationale.
Depuis que l'université des Jésuites a été transférée à l'Université pontificale grégorienne, les locaux actuels ont accueilli un lycée, puis le Ministère pour les biens et les activités culturels.