L'Amou-Daria naît dans les montagnes du Pamir, traverse l'Hindou Kouch puis le désert du Karakoum, avant de former un delta qui se jette dans la mer d'Aral.
L'Amou-Daria est formé de la jonction de deux puissants cours d'eau, le Vakhch (qui a donné le nom Oxus) venu du nord-est (Kyrgyzistan et Tadjikistan) et le Piandj venu du plateau du Pamir (à l'est). Ce dernier, plus puissant, est considéré comme étant le cours supérieur du fleuve.
Sa surface de drainage ou bassin versant est de 534 739 km², et son débit annuel moyen est de 55 kilomètres cubes d'eau (c'est-à-dire un peu plus de 1 850 m³ par seconde - autant que le Rhône en Camargue), compte non tenu des importants prélèvements effectués dans son cours inférieur pour l'irrigation. Cette énorme quantité d'eau provient quasi totalement des hautes montagnes de l'Hindou Kouch, du Tian Shan et du Pamir, où les précipitations peuvent dépasser 1 500 millimètres annuellement, et où la lame d'eau écoulée peut atteindre 1 000 millimètres par an.
Long de 2 580 km, mais navigable sur 1 450 km uniquement, il est très utilisé pour l'irrigation (notamment pour la culture du coton), ce qui a causé en grande partie l'assèchement de la mer d'Aral.
L'Amou-Daria sert de frontière entre l'Afghanistan et le Tadjikistan, et entre l'Ouzbékistan et le Turkménistan. Le canal du Karakoum, long de 1 375 km part de l'Amou-Daria en direction de la mer Caspienne, qu'il atteint au niveau de la ville de Türkmenbaşy (ex Krasnovodsk), et passe notamment par Ashgabad, la capitale du Turkménistan.