Dessiné autour d’une soute non pressurisée de 4 m de large et 4,4 m de haut pour une longueur de 33,4 m, à l’avant de laquelle on trouvait une section pressurisée pour 29 passagers, l'An-22 devait se présenter comme un monoplan à aile haute de moyen allongement dont les panneaux externes étaient affectés d’un fort dièdre négatif. Grâce à une très importante hypersustentation et à la puissance des turbopropulseurs Kuznetsov NK12MA de 15 000 ch, l'An 22 pouvait décoller en 1 400 m, distance remarquable pour un avion pesant 250 tonnes à pleine charge. Le train d’atterrissage comportait 14 roues, dont il était possible de faire varier la pression en vol, ce qui permettait de se poser ou décoller de pratiquement n’importe quelle surface. Le train principal, trois diabolos de chaque côté, s’escamotait dans de long carénages latéraux et l'empennage comportait deux dérives de très grande taille, mais le poste de mitrailleur arrière avait disparu.
Mie en chantier fin 1961 et achevé à Kiev le 18 août 1964, le prototype [CCCP-46191, c/n 01-01] effectua son premier vol le 27 février 1965. Son arrivée au Bourget le 16 juin 1965 fut une surprise considérable. Le prototype fut indiscutablement la grande vedette du Salon du Bourget. C’était alors le plus gros avion au monde, un titre qu’il conservera jusqu’à l’apparition du l’Antonov An-225, même si le Lockheed C-5A Galaxy apparu en 1968 offrait une charge utile supérieure.
6 prototypes seulement furent construits à Kiev : Le [CCCP-46191], un appareil destiné aux essais statiques [c/n 01-02], le [CCCP-56391, c/n 01-03], qui effectua son premier vol le 27 janvier 1966 et fut présenté à son tout au Bourget en 1967, et deux appareils militaires [c/n 01-04 et -05]. L'An-22 n° 01-03 fut très sollicité en 1967, puisqu'il participa, avec deux autres quadrimoteurs à la parade aérienne de Domodiedove le 9 juillet et assurera le transport du vaisseau spatial Vostok.