Suite à l'approbation de la célébration publique du culte par l’Édit de Milan en 313, elle est fondée la même année, dans le centre urbain du pouvoir romain d'Aquilée, par l'évêque Théodore.
Proche aussi de l'antique port fluvial du Natissa (it), elle est bâtie sur des structures romaines préexistantes, et se présente selon un plan en forme de fer à cheval composé de trois salles principales. À la moitié du IV siècle, la salle nord est agrandie (73 x 31 m). À l'évêque Cromazio d'Aquileia (it) (388 - 407) on doit l'agrandissement de la salle sud jusqu'à 65 x 29 m avec la construction de l'actuelle façade ainsi que la construction de nouveaux bâtiments, incluant l'actuel baptistère. La grande prospérité des années successives au Concile d'Aquilée est interrompue brutalement en 452 quand les Huns, guidés par Attila dévastèrent la cité. La basilique nord, brûlée durant les saccages, n'est plus reconstruite. C'est seulement au IX siècle, que le patriarche Massenzio, grâce à l'appui financier de Charlemagne, débute la construction de la structure actuelle sur les fondations de l’édifice précédent. En 988, un tremblement de terre cause d'importants dégâts, qui amène le patriarche Poppone (it) à effectuer, en 1031, une requalification du complexe inspirée d'influences carolingienne et ottonienne. De style roman et de plan cruciforme, la basilique présente une longueur de 65 mètres sur une largeur de 30 mètres et une hauteur de 23 mètres. Un transept de 43 mètres et de 9,5 mètres de large traverse les trois vaisseaux divisés par deux rangées d'arcatures. Le vaste programme architectural de Poppone marque aussi le renouveau économique de la cité qui culmine avec la construction du grand palais patriarcal (aujourd'hui disparu) et surtout l'imposant campanile haut de plus de 70 mètres. Après un nouveau tremblement de terre, en 1348, l'archevêque Marquardo di Randeck (it) la restaure dans sa partie supérieure dans un style gothique. Le dernière grande intervention remonte au XV siècle, quand des artisans charpentiers vénitiens réalisèrent le grandiose plafond en bois que l'on peut encore observer aujourd'hui.
