L'infection par le virus de l'encéphalite japonaise confère une immunité durable. Tous les vaccins actuels sont basés sur le génotype III du virus. Un vaccin dérivé de cerveaux de souris et inactivé par le formaldéhyde a été produit pour la première fois au Japon dans les années 1930 ; son utilisation a été approuvée à Taïwan dans les années 1960 et en Thaïlande dans les années 1980. Le large recours à ce vaccin et l'urbanisation ont permis de contrôler la maladie au Japon, en Corée, à Taïwan et à Singapour. Le coût très élevé du vaccin (qui est produit à partir de souris vivantes) explique que les pays les plus pauvres ne peuvent pas se permettre de l'inclure dans leur programme de vaccination systématique.
Au Royaume-Uni, les deux vaccins utilisés (mais non licenciés) sont JE-Vax® et Green Cross. Trois injections sont réalisées à 0, 7–14 et 28–30 jours. Les doses sont de 1 ml pour les enfants et les adultes, et de 0,5 ml pour les nourrissons de moins de 36 mois.
Les effets indésirables les plus courants sont une rougeur et une douleur au point d'injection. Plus rarement, une réaction cutanée à type d’urticaire peut apparaître 4 jours après l'injection. Dans la mesure où le vaccin est produit à partir de cerveaux de souris, il existe un risque de complications neurologiques auto-immunes dans environ 1 vaccination sur 1 million.
Les anticorps neutralisants persistent dans la circulation pendant au moins 2 à 3 ans, peut-être davantage. La durée totale de protection est inconnue, mais dans la mesure où il n'y a pas de preuve de sa persistance au-delà de 3 ans, des rappels sont recommandés tous les deux ans pour les personnes à risque.
Il existe plusieurs nouveaux vaccins en cours de développement. Le vaccin dérivé de cerveaux de souris est en passe d'être remplacé par un vaccin issu de cultures cellulaires qui est à la fois plus sûr et moins onéreux. La République populaire de Chine a mis sur le marché un vaccin vivant atténué en 1988 et plus de 200 millions de doses ont déjà été délivrées ; il est également disponible au Népal, au Sri Lanka, en Corée du Sud et en Inde. Il existe enfin un vaccin chimérique basé sur le vaccin 17D contre la fièvre jaune en cours de développement.