Bien que ressemblant aux hyènes, le Hyænodon avait des habitudes très différentes et était de toutes façons moins charognard. Les espèces plus petites étaient peut-être grégaires et chassaient en groupe. Mais un néocortex petit, peu apte à la réflexion, indique une propension à chasser à l'instinct, en solitaire plutôt qu'en groupe : le hyænodon chassait plutôt seul et pouvait s'attaquer aux chevaux comme aux chameaux. Il est même quasi certain qu'il y ait eu des espèces fouisseuses.
Les espèces plus grandes, telle Hyænodon gigas, étaient plus solitaires et ne se fréquentaient qu'à la saison des amours. L'usure des dents fossiles démontre, selon plusieurs paléontologistes, qu'il grinçait des dents afin probablement d'effrayer ses rivaux ou de conquérir une femelle.
Le Hyænodon marchait sur la pointe des pieds, aidéé par une forte musculature, ce qui lui permettait de courir très vite. Les proies les plus convoitées devaient être des herbivores de la famille des rhinocéros ou des chevaux tels que les chalicothères. Il chassait peut être des entelodontes juvéniles, mais pas les individus adultes qui, au contraire, représentaient des prédateurs ennemis.
Selon des restes fossilisés trouvés aux États-Unis, certains d'entre eux possédaient de curieuses habitudes alimentaires. En effet, ils couvraient leurs proies de leurs excréments, ce qui permettait de masquer leur odeur et d'écarter d'éventuels chapardeurs. Certains ours d'aujourd'hui ont conservé cette habitude.
Le Hyænodon a évolué parallèlement avec l'ordre des Carnivores mais ceux-ci, plus intelligents et plus spécialisés, ont fini par les supplanter. On sait d'ailleurs qu'à la fin de l'Éocène, la biodiversité s'est réduite au fur et à mesure que le climat se refroidissait.
