Dès le milieu des années 1980, il a l'idée d'un « roman pour la télévision », une saga sur cinq ans. Ce fut Babylon 5 dont il écrit l'essentiel de l'intrigue avant même d'avoir trouvé une compagnie pour le financer. La Warner Bros. se laisse convaincre par cette série de science-fiction malgré leur échec financier récent sur la série V. Parmi les arguments de Straczynski, il y a la création d'effets spéciaux par ordinateur, nettement moins coûteux que les maquettes comme celles utilisées alors dans les séries Star Trek.
Pendant les six ans que durent le tournage de la série, du pilote de 1993 à la dernière saison en 1998, Straczynski s'investit à tous les postes: écriture des scénarios, supervision des scénarios pour conserver la cohérence du projet, production exécutive, post-production. Malgré toutes ces activités, il répond sur les forums internet aux questions des fans de la série.
D'après ses témoignages, le plus dur a été à la fin de chaque saison de ne pas savoir à coup sûr si la série serait poursuivie par la compagnie de syndication qui la diffusait. Finalement, Straczynski devra condenser dans la saison 4 ce qu'il avait prévu pour tenir en deux saisons. Lorsque la série est reprise sur son antenne par la chaîne TNT, il continue l'histoire sans souci.
Au final, Straczynski a écrit 93 des 110 scénarios d'épisodes de la série, dont l'ensemble des saisons 3 et 4. La saison 5 ne l'ayant pas été à cause d'un scénario écrit par le célèbre auteur Neil Gaiman.
La suite est moins heureuse pour Straczynski puisque TNT annule avant même la diffusion la série dérivée 2267, ultime croisade (Crusade). Mais, grâce à sa volonté de contrôler la série et ce qu'on en faisait, Straczynski a réussi son but : une série de 5 saisons, des comics et des romans dérivés cohérents.
Grâce au succès de la vente en DVD, Warner Bros. lui permet de réaliser une série anthologique, Babylon 5: The Lost Tales, dont la diffusion se fait directement en DVD. Tourné fin 2006, Voices in the Dark est mis en vente fin juillet 2007.
