Depuis la gare de Bruxelles-midi, les trains partent en direction du nord à travers les gares du centre et du nord. A Schaarbeek, la ligne se sépare en deux : La branche est qui va en direction de Liège et la frontière allemande et la branche nord qui va en direction d'Anvers et de la frontière néerlandaise. Entre Bruxelles et Anvers (47 km), les trains circulent sur la ligne classique avec une vitesse maximum de 160 km/h (120 km/h dans certains endroits).
A Anvers, un tunnel est en construction sous la ville pour permettre aux trains de passer directement depuis la gare centrale à la ligne à grande vitesse. Le tunnel mesure 1.5 km et la vitesse maximum est de 90 km/h.
La ligne revient à la surface à la gare de Antwerpen-Dam après avoir traversé le canal Albert et rejoint la ligne Anvers-Essen. A la jonction avec l'autoroute E19/A12, il quitte la ligne classique pour aller sur la ligne à grande vitesse à une vitesse maximum de 300 km/h jusqu'à la frontière néerlandaise (40 km). La ligne suit l'autoroute E19 jusqu'à la frontière où elle la quitte à cause de la construction de quelques ponts.
La ligne passe à Schoten, Brasschaat, Brecht, Wuustwezel, et Hoogstraten avant de traverser la frontière et de se connecter à la ligne à grande vitesse HSL-Zuid.