Venue en cure en Suisse à l'âge de 19 ans pour une grave hystérie, elle est soignée par Eugen Bleuler à la clinique psychiatrique du Burghölzli. Elle y rencontre Carl Gustav Jung qui sera son médecin, son psychanalyste, et son amant. En 1905, elle fait sa médecine, contacte Freud. En 1909, sa relation avec Jung sera révélée. Ce dernier, désemparé, demandera conseil à Freud qui restera à l'écart. Elle a ensuite voyagé : à Zurich, Lausanne et Genève où elle a notamment analysé Jean Piaget. Mariée et mère de deux filles, elle est repartie en Russie - devenue URSS - en 1923. Elle y rejoint l'Association psychanalytique russe.
En 1924, elle retourne à Rostov-sur-le-Don, pour rejoindre sa famille. Officiellement, elle exerce des fonctions de médecin généraliste mais, en réalité, elle s'occupe d'enfants délinquants et difficiles qu'elle traite par la psychanalyse.
Son mari Pavel meurt durant la Grande Terreur stalinienne, de même que son frère Isaac. Elle est elle-même capturée avec ses deux filles par les Allemands le 27 juillet 1942 et assassinée à Zmievskaya Balka, probablement par l'Einsatzgruppe D, en raison de son appartenance au judaïsme.
Elle a été l'auteur de nombreux articles et a inventé la notion de « pulsion destructive et sadique », dont Freud s'inspira pour créer sa théorie de la pulsion de mort.