L'architecte Claude Chastillon, à qui on doit la place des Vosges à Paris, conçoit l'organisation du projet de l'hôpital, les plans et les élévations. Claude Vellefaux, quant à lui, en dirige le chantier. (Sources : Topographie française, Paris 1648, Archives AP).
Claude Vellefaux est l'architecte de ce superbe ensemble (sources : site Internet de l'hôpital Saint-Louis). Il a donné son nom à une rue voisine.
L'architecture de l'hôpital Saint-Louis en fait comme une petite place des Vosges, construite à la même époque. Une cour carrée de 120 mètres de côté est entourée comme un cloître, de bâtiments aux façades de brique et de calcaire.
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Le problème des épidémies est très présent au XVIe siècle, même s'il n'est pas nouveau.
Le mot de peste est alors utilisé de façon générique, pour couvrir toute maladie donnant lieu à une forte épidémie. Pour la seule épidémie de 1562, les registres de l'Hôtel-Dieu de Paris comptent plus de soixante mille morts.
Décidé en 1974, l'hôpital moderne a pour architectes D. Badani et P. Roux-Dorlut. Il fut construit en deux tranches, terminées respectivement en 1984 et 1989. Les soins hospitaliers sont transférés en totalité dans ce nouvel hôpital qui est, pour une partie importante, construit en dessous du niveau des rues environnantes, afin de ne pas écraser le bâtiment historique voisin du vieil hôpital.