Les sources ou rivières en amont étant captées pour l'approvisionnement en eau par la zone urbaine du comté de Los Angeles comme beaucoup d’autres points d’eau, ce lac salé fut condamné à se tarir, mais le comté de Mono et les habitants de la région se sont mobilisés pour le sauver de la destruction.
Ce lac possède l'une des plus grosses concentrations en sel, il y aurait environ 280 000 tonnes de sel dissous dans l'eau du lac, soit une concentration de 78 g/l en 2002.).
À cause de la nature alcaline du lac Mono (pH de 10), aucun poisson ne vit dans le lac, mais une espèce de crevette, l'Artémie (Artemia monica) ne peut être trouvée que dans ce lac, ce qui en fait une étape essentielle pour la plupart des oiseaux migrateurs.
Ce lac a servi de principal décor à L'Homme des Hautes Plaines de Clint Eastwood.
Thomas Kulp et ses collègues de l’Institut américain de géologie nommé U.S. Geological Survey, ont en 2008 trouvé une nouvelle et à ce jour unique forme photosynthèse basée sur l’arsenic. Une « bactérie pourpre » et une cyanobactérie capables d'extraire de l'énergie d'une forme de l'arsenic ont été découvertes dans le lac Mono (lac salé) en Californie ; elles peuvent vivre sans consommer d’eau libre, en oxydant l'arsénite (forme dissoute d’arsenic) pour en faire de l'arséniate, et ensuite fabriquer des molécules organiques. Une colonie de ces bactéries a pu être cultivée uniquement en présence d’arsénite.
Il est possible que des bactéries de ce type ait fait partie des premières bactéries à peupler la Terre primitive.