Durant les années 1960, la ville de Houston à besoin d'un nouvel aéroport car l'aéroport Hobby commence à être restreint et ne peut s'agrandir due à la limitation des lieux. La ville de Houston décide donc de développer et construire un nouvel aéroport international. Le nouvel aéroport ouvre en juin 1969. À cette époque, toutes les compagnies aériennes transfèrent leur vols de l'aéroport Hobby au nouvel aéroport. La première année d'exploitation, l'aéroport intercontinental reçoit plus de 4,5 millions de passagers. Le Terminal A et B sont les principaux terminaux de l'aéroport à cette époque. Le trafic aérien augmentant, le Terminal C est construit en 1981 et neuf ans plus tard, en 1990, le Mickey Leland International Airlines Building, aujourd'hui, le Terminal D est ajouté. À travers les années plusieurs compagnies aériennes volèrent vers l'aéroport intercontinental George-Bush, KLM est la seule qui vole depuis l'ouverture. En 1997, l'aéroport est rebaptisé du nom de l'ancien président George H. W. Bush. Élu à Houston, celui-ci avait assisté à l'inauguration de 1969, en tant que représentant de la région de Houston au Congrès. En juin 2003, le nouveau Terminal E ouvre partiellement, mais il faut attendre en janvier 2004, pour l'ouverture complète de ce nouveau terminal, conçut exclusivement pour Continental Airlines. Le 7 janvier 2009, Continental Airlines effectue depuis l'aéroport intercontinental George-Bush, le premier vol commercial au monde avec du biocarburant avec un Boeing 737.
