Alcaloïde

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Introduction

Les alcaloïdes sont des molécules organiques hétérocycliques azotées basiques, d'origine naturelle, pouvant avoir une activité pharmacologique.

A l'origine, le terme a été employé pour décrire n'importe quelle base de Lewis contenant un hétérocycle azoté (ou improprement une amine). À cause du doublet électronique non liant de l'azote les alcaloïdes sont considérés comme des bases de Lewis.

On trouve des alcaloïdes, en tant que métabolites secondaires, principalement chez les végétaux, les champignons et quelques groupes animaux peu nombreux. Habituellement les alcaloïdes sont des dérivés des acides aminés.

Bien que beaucoup d'alcaloïdes soient toxiques (comme la strychnine ou l'aconitine), certains sont employés dans la médecine pour, par exemple, leurs propriétés analgésiques (comme la morphine, la codéine), dans le cadre de protocoles de sédation (anesthésie) souvent accompagnés d'hypnotiques, ou comme agent antipaludéen (quinine, chloroquinine) ou agent anticancéreux (taxol, vinblastine, vincristine).

Il existe un type d'alcaloïdes contenant deux atomes d'azote dans le noyau aromatique et qui n'est pas d'origine naturelle, c'est le groupe des pyrazoles.

Étymologie : le terme 'alcaloïde' dérive de alcali* "base" et du suffixe -oïde* "comme, semblable à". Il vient du latin du Moyen Age alkali, emprunté lui-même à l'arabe al qate, al qaly القالي "la soude", plante du genre Salsola dont on a extrait pendant longtemps du carbonate de sodium.

Tous les alcaloïdes portent une terminaison en « -ine », comme l'atropine, l'ergine ou la morphine.

Historique

La connaissance et l'usage des plantes à alcaloïdes, comme le pavot à opium ou l'aconit, est très ancienne, mais la connaissance de leurs substances actives ne date que du début du XIX siècle. En 1803, Charles Derosne, pharmacien et industriel français, en extrayant de l'opium un mélange de narcotine et de morphine est le premier à isoler un alcali végétal, mais il attribue la nature alcaline de son extrait à des résidus de préparation. L'année suivante, en 1804, Armand Seguin rapporte avoir trouvé un procédé de préparation de la morphine, mais il ne publiera ses résultats qu'en 1814. Enfin, en 1805, un assistant en pharmacie en Westphalie, Friedrich Sertürner, reconnait la nature alcaline du principe somnifère de l'opium. Une dizaine d'années plus tard, il le nommera morphium en référence à Morphée, divinité des rêves dans la Grèce antique. Passées inaperçues à l'époque, ces découvertes faites en France et en Allemagne ne sont reconnues qu'en 1817, avec la preuve apportée par Sertürner que la morphine réagit à l'acide pour former un sel.

La rivalité franco-allemande continue à être féconde puisque, entre 1817 et 1820, deux pharmaciens français, Pelletier et Caventou, découvrent une impressionnante série de composés actifs : caféine, émétine (de l'ipéca), strychnine (de la noix vomique), quinine et cinchonine (de l'écorce de quinquina).

Le terme « alcaloïde » est créé en 1819 par un pharmacien de Halle, W. Meissner (1792-1853) .

L'élucidation des structures chimiques des alcaloïdes ne commence qu'en 1870 avec la plus simple, la coniine, par Schiff , et certains d'entre eux attendront pour révéler leur structure la fin du XX siècle, au long duquel Maurice-Marie Janot et ses élèves en isoleront, analyseront et synthétiseront plus d’une centaine, établissant, en 1953, la structure de la corynanthéine, étape majeure dans le progrès de la chimie des alcaloïdes. .

Détection des alcaloïdes

Les alcaloïdes ont la propriété de former des sels et d'être amers.

La caractérisation de la présence d'alcaloïde peut se faire par précipitation à l'aide de :

  • Réactif silicotungstique : réactif de Bertrand
  • Réactif phosphotungstique : réactif de Scheibler
  • Réactif phosphomolybdique : réactif de Try-Sonenschein
  • Réactif phosphoantimonique : réactif Schulze
  • Iodure de potassium : réactif de Bouchardat
  • Tétraiodomercurate de potassium : réactif de Valser-Mayer
  • Iodobismuthate de potassium : réactif de Dragendorff
  • Iodoplatinate de potassium.
  • Acide picrique.
  • Tanins.

De nombreuses autres méthodes comme la chromatographie sont également employées pour identifier et doser la molécule.

Extraction des alcaloïdes

Comme les alcaloïdes se trouvent le plus souvent sous forme de sels d’acides minéraux ou organiques et parfois de combinaisons (avec les tanins en particulier), on pulvérise les plantes avec un alcalin. Le mode d'extraction est très variable en fonction de la nature de l'alcaloïde mais on trouve typiquement deux schémas d'extraction : par un solvant apolaire en milieu alcalin ou par un solvant polaire en milieu acide (de Brönsted).

solvant non polaire en milieu alcalin

  • la plante sèche est pulvérisée et humectée avec une solution aqueuse alcaline (chaux, soude pour déplacer les bases fortes)
  • Extraction avec un solvant organique non polaire
  • Le marc est jeté
  • La solution organique (alcaloïdes, lipides, pigments..) est conservée
  • On concentre soit par un chauffage doux soit on utilise un évaporateur rotatif
  • On effectue sur le concentré un épuisement par un acide dilué (généralement on utilise l’acide sulfurique 0.5 N) et on procède à une extraction (liquide – liquide)
  • La solution aqueuse acide est alcanisée
  • Faire un nouvel épuisement par un solvant organique non miscible (éther, chloroforme, xyléne)
  • On obtient une solution organique alcaloïdes qu’il faut alors concentrer en l'évaporant
  • On aura alors un résidu d’alcaloïdes bruts

alcool acide

  • la plante sèche est pulvérisée en présence d'alcool acide
  • faire une lixiviation
  • le marc est rejeté
  • la solution extractive (alcaloïdes, amines, résines, pigments) est évaporée
  • cette solution est reprise par un acide dilué ( la solution aqueuse acide ainsi contient des sels d’alcaloïdes impurs)
  • la solution aqueuse acide est alors alcalinisée pour saponifier les sels d'alcaloïdes
  • faire par la suite un épuisement par un solvant non miscible (ether, xyléne, chloroforme)
  • séparer la solution organique d’alcaloïdes
  • évaporer cette solution pour obtenir un résidu d’alcaloïdes bruts

Faire les réactions de précipitations des alcaloïdes pour vérification.

Classifications

On estime actuellement que plus de 8000 composés naturels ont été identifiés comme alcaloïdes. Tous les ans, une centaine de nouvelles molécules seraient ajoutées par les scientifiques du monde entier. Afin de pouvoir mieux maitriser cette grande liste, trois types de classification des alcaloïdes ont été proposées suivant : 1) leurs activités biologiques et écologiques 2) leurs structures chimiques 3) leurs voies de biosynthèse.

Classification structurale

Ils ont longtemps été catégorisés et nommés en fonction du végétal ou de l'animal dont ils étaient isolés.

À partir du XXI siècle, ils sont catégorisés en fonction de leur structure chimique :

  • Groupe des Azolidines (pyrrolidines) : Aniracetam, Anisomycin, CX614, Dextromoramide, Diphenyl prolinol, Acide Domoic, Histapyrrodine, Acide Kainic, Methdilazine, Oxaceprol, Prolintane, Pyrrobutamine, hygrine, cuscohygrine.

  • Groupe des Azines : pipéridine, conicine, trigonelline, arecaidine, guvacine, pilocarpine, cytisine, nicotine, spartéine, pelletierine.

  • Groupe des Tropanes : atropine, hyoscyamine, cocaïne, ecgonine, scopolamine.

  • Groupe des Quinoléines : Acridine, Acide bicinchoninique, Broxyquinoline, Chlorquinaldol, Cinchophen, Clioquinol, Dequalinium, Dihydroquinine, Dihydroquinidine, Hydroxychloroquine, 8-Hydroxyquinoline, Iodoquinol, Acide Kynurenique, Mefloquine, Nitroxoline, Oxycinchophen, Primaquine, Quinine, Quinidine, TSQ, Topotecan, Acide Xanthurenic, Strychnine, Brucine, Veratrine, Cevadine, Echinopsine

  • Aminoquinolines : Chloroquine, Hydroxychloroquine, Primaquine

  • 8-Aminoquinolines : Primaquine, Tafenoquine, Rhodoquine, Pamaquine

  • Groupe des Isoquinolines : dimethisoquine, quinapril, quinapirilat, debrisoquine, 2,2'Hexadecamethylenediisoquinolinium dichloride, N-laurylisoquinolinium bromide, narcéine, hydrastine, berbérine

  • Les alcaloïdes de l'opium :

  • Naturels : Morphine, Codéine, Thébaïne, Papavérine, Narcotine, Noscapine

  • Semi-synthetiques : Hydromorphone, Hydrocodone, héroïne,

  • Synthétiques : Fentanyl, Pethidine, Methadone, Propoxyphène

  • Groupe des Phényléthylamines (ce ne sont pas des alcaloïdes au sens propre, même si régulièrement classés comme tels) : MDMA, méthamphétamine, mescaline, éphédrine

  • Groupe des Indoles :

  • Tryptamines : DMT, NMT (monométhyltryptamine), psilocybine, sérotonine

  • Ergolines : Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergine, ergotamine, acide lysergique, etc.), LSD

  • Bêta-carbolines : harmine, yohimbine, réserpine, émétine

  • Groupe des Purines :

  • Xanthines : caféine, théobromine, théophylline

  • Groupe des Terpénoïdes :

  • Les alcaloïdes de l'aconit napel : aconitine

  • Solanidine, Solasodine, Batrachotoxine, Delphinine

  • Stéroïdes : solanine, samandarin

  • Groupe des Bétaïnes (composés d'ammonium quaternaire, ce ne sont pas des alcaloïdes au sens propre, même si régulièrement classés comme tels) : muscarine, choline, neurine.

  • Groupes des Pyrazoles

Classification biogénétique

Les alcaloïdes peuvent être classés en fonction du précurseur par lequel ils passent lors de leur synthèse dans une voie biologique. On distingue d'abord trois grandes classessuivant qu'ils possèdent ou non un acide aminé comme précurseur direct et qu'ils comportent ou non un azote dans un hétérocycle.

Dérivé d'acide aminéHétérocycle azoté
Alcaloïdes vraisouioui
Proto-alcaloïdesouinon
Pseudo-alcaloïdesnon

Les alcaloïdes vrais dérivent d'acides aminés et comportent un atome d'azote dans un système hétérocyclique. Ce sont des substances douées d'une grande activité biologique même à faibles doses. Ils apparaissent dans les plantes soit sous forme libre soit sous forme d'un sel soit comme N-oxide.

Les proto-alcaloïdes sont des amines simples dont l'azote n'est pas inclus dans un hétérocycle. Ils dérivent aussi d'acides aminés.

Les pseudo-alcaloïdes ne sont pas dérivés d'acides aminés. Ils peuvent cependant être indirectement liés à la voie des acides aminés par l'intermédiaire d'un de leurs précurseurs ou d'un de leurs postcurseurs (dérivés). Ils peuvent aussi résulter d'amination ou de réaction de transamination dans une voie connectée avec les précurseurs ou les postcurseurs d'acides aminés.

Tadeusz Aniszewski propose la classification suivante, basée sur les précurseurs dans la voie biologique de synthèse.

PrécurseurGroupe d'alcaloïdesNoyau caractéristiqueExemples
L-ornithine L-Ornithine structure.pngAlcaloïdes pyrrolidiniquesPyrrolidine Pyrrolidine structure.pngCuscohygrine, Hygrine
Alcaloïdes tropaniquesTropane Tropan - Tropane.svgAtropine, Cocaïne, Hyoscyamine, Scopolamine
Alcaloïdes pyrrolizidiniquesPyrrolizidine Pyrrolizidine.svgAcétyl-lycopsamine, Europine, Homospermidine,

Ilamine, Mételoidine, Rétronécine
L-lysine Lysin - Lysine.svgAlcaloïdes pipéridiniquesPipéridine Piperidin.svgAnaférine, conine , Lobélanine, Lobéline,

Pelletiérine,Pipéridine, Pipérine, Sédamine
Alcaloïdes quinolizidiniquesQuinolizidine Quinolizidine.svgCytisine, Lupinine, Spartéine
Alcaloïdes indolizidiniquesIndolizidine Indolizidine.svgCastanospermine, Swansonine
L-tyrosine Tyrosin - Tyrosine.svgAlcaloïdes phényléthylaminésPhényléthylamine Adrénaline, Anhalamine, Dopamine, Noradrénaline
Alcaloïdes tétrahydroisoquinoliniques

simples
BenzyltétrahydroisoquinolineCodéine, Morphine, Norcoclaurine, Papavérine,

Tétrandine, Thébaïne, Tubocurarine
L-tyrosine ou L-phénylalanineAlcaloïdes phényléthylisoquinoliniquesAlcaloïdes des AmaryllidacéesCrinine, Floramultine, Galantamine, Lycorine
L-tryptophane

L-Tryptophan - L-Tryptophan.svg
Alcaloïdes indoliquesIndole- Arundacine, Psilocine, Sérotonine, Tryptamine, Zolmitriptan

- Elaeagnine, Harmine

- Ajmalicine, Catharantine, Tabersonine
Alcaloïdes quinoléiniquesQuinoléine Chloroquinine, Cinchonidine, Quinine, Quinidine
Alcaloïdes pyrroloindoliquesIndoleA-yohimbine, Chimonanthéine, Corynanthéidine
Alcaloïdes de l'ergot de seigleErgoline Ergoline.pngErgotamine, Ergocryptine
L-histidine L-Histidin - L-Histidine.svgAlcaloïdes imidazoliquesImidazole Imidazole structure.svgHistamine, Pilocarpine, Pilosine
Alcaloïdes manzaminiquesXestomanzamineXestomanzamine A et B
L-arginine Arginin - Arginine.svgAlcaloïdes marinsβ-carboline Beta-Carboline.svgSaxitoxine, Tétrodotoxine
Acide anthranilique Anthranilic acid.svgAlcaloïdes quinazoliniquesQuinazolinePéganine
Alcaloïdes quinoléiniquesQuinoléine Acutine, Bucharine, Dictamine, Foliodine,

Perforine, Skimmianine
Alcaloïdes acridoniquesAcridine Acronycine, Rutacridone
Acide nicotinique Alcaloïdes pyridiniquesPyridine Pyridine.svg

Pyrrolidine Pyrrolidine.png
Anabasine, Cassinine, Evoline, Nicotine, Wilforine

Les proto-alcaloïdes sont des composés dans lesquels l'atome d'azote N dérivé d'un acide aminé ne fait pas partie d'un hétérocycle.

PrécurseurGroupe d'alcaloïdesNoyau caractéristiqueExemples
L-tyrosine

Tyrosin - Tyrosine.svg
Alcaloïdes phényléthylaminésPhényléthylamine

hordenine,

mescaline : mescaline
L-tryptophane

L-Tryptophan - L-Tryptophan.svg
Alcaloïdes indoloterpéniquesIndoleyohimbine
L-ornithine

L-Ornithine structure.png
Alcaloïdes pyrrolizidiniquesPyrrolizidine Pyrrolizidine.svg4-hydroxy-stachydrine, stachydrine

Les pseudo-alcaloïdes sont des composés dont le squelette carboné de base ne dérive pas d'acide aminé.

PrécurseurGroupe d'alcaloïdesNoyau caractéristiqueExemples
acétate Acetat-Ion.svgAlcaloïdes pipéridiniquespipéridine Piperidin.svgconiine, conicéine, pinidine
Alcaloïdes sesquiterpéniquessesquiterpènecassinine, évonine,

maymyrsine, wilforine
acide pyruviquePyruvic-acid-2D-skeletal.pngAlcaloïdes de l'Ephédraphényle Ccathine, cathinone,

éphédrine, noréphédrine
acide férulique Ferulic acid acsv.svgAlcaloïdes aromatiquesphényle Phenyl-group-2D-skeletal.svgcapsaicine
géraniol Geraniol structure.pngAlcaloïdes terpéniquesterpénoïdesaconine, aconitine, méthyllycaconitine,

actinidine, atisine, gentianine
saponinesAlcaloïdes stéroïdiquescholestane, conessine, jervine,

etioline, pregnenolone, soladinine