Son édification proprement dite débuta en 1580 sous le nom — qu'elle porte toujours — de Iglesia de Nuestra Señora de la Asunción.
Après de longs tâtonnements, les travaux reçurent une forte impulsion grâce aux architectes jésuites. L'un d'entre eux, Gian Battista Primoli (ou Juan Bautista Prímoli), auteur du plan principal de l'œuvre (croix latine de type basilical), suivit le modèle de l'église jésuitique Il Gesù à Rome. En 1606 la cathédrale fut officiellement consacrée.
Postérieurement le franciscain Fray Vicente Muñoz dessina et dirigea la construction de la magnifique grande coupole. Durant les deux premiers siècles de son édification, beaucoup d'Indiens aborigènes venus des estancias jésuitiques travaillèrent et embellirent l'œuvre. Certains d'entre eux étaient d'extraordinaires artisans et laissèrent leurs marques dans de nombreux détails baroques de cette cathédrale.
La façade fut dessinée et achevée par Andrea Blanqui (Andrés Blanqui) en 1729.
Le 25 mai 1758, l'édification était pratiquement terminée, avec les nefs, le narthex, la grande coupole, les transepts et le grand portique de type néoclassique précédé d'un large escalier et fermé par un artistique portail de fer forgé, travail très fin de ferronnerie dans lequel on peut observer les silhouettes de saint Pierre et de saint Paul. Les deux grandes tours ne furent achevées qu'en 1787.
En 1901, fut ajoutée la statue du Christ Rédempteur au sommet de la façade. La statue avait été réalisée en France.
Entre 1900 et 1914, le peintre et architecte argentin de La Rioja établi à Córdoba Emilio Caraffa, fit quelques retouches (presqu'uniquement des réfections italianisantes), et parmi elles des fresques et les deux vitraux principaux de la voûte : le premier représente la Résurrection du Christ, le second le Sacré Cœur.
