La mise en service de la ligne à grande vitesse de Paris à Marseille a profondément changé l'activité de la gare. Celle-ci voyait en effet passer la totalité des relations de Paris vers la Côte d'Azur et vers le Languedoc, les relations en provenance du nord-est de la France et à destination du sud ainsi que le courant des Alpes vers le sud et même le sud-ouest (Hendaye par exemple).
L'essentiel des relations grandes-lignes s'est maintenant reporté sur la gare de Valence-TGV située à 11 km au nord-est de Valence.
Elle est aujourd'hui desservie par les trains TER Rhône-Alpes et TER PACA ainsi que par les trains de nuit (Corail Lunéa) (relation de Paris à Briançon). Elle est également un point d'arrêt pour les TGV à destination des gares de la moyenne vallée du Rhône (Montélimar, Avignon-Centre et au-delà, Miramas).
Des navettes ferroviaires directes existent entre les gares de Valence-Ville et de Valence-TGV par les trains TER réguliers de la Région Rhône-Alpes et de la Région Provence-Alpes-Côte d'Azur.
La gare de Valence-Ville est le point de départ des trains Valence - Grenoble - Chambéry - Genève et des trains Valence - Grenoble - Chambéry - Annecy qui desservent tous la gare de Valence-TGV, celle de Saint-Marcellin, ainsi que celle de Grenoble-Universités-Gières, cette dernière permettant aux étudiants valentinois d'accèder directement au campus universitaire grenoblois de Saint-Martin-d'Hères et Gières.
La gare de Valence-Ville est également le point de départ de la relation qui dessert Livron, Crest, Die, Veynes-Dévoluy, Gap, Embrun et Briançon dont la plupart des trains sont désormais amorcés en gare de Romans-Bourg-de-Péage afin de desservir la gare de Valence-TGV.
