Préhistoire et antiquité
Des traces archéologiques remontant au IV millénaire av. J.-C. ont été relevées au nord de l'île, mais le premier habitat attesté ne date que des environs de 1 500 avant notre ère. Près du hameau de Pelikata, commune de Perachorion, une nécropole de l'Helladique moyen et du Mycénien a été découverte, ainsi que des murs cyclopéens. Dans d'autres sites archéologiques, de la poterie mycénienne et des objets du Géométrique (trépieds votifs) ont été découverts.
Neutre durant les Guerres médiques, l'île est occupée par les Romains au II siècle av. J.-C., en l'an -121. Christianisée au IV siècle, elle fait partie du thème d'Épire de l'Empire byzantin.
Moyen Âge
Attaquée à plusieurs reprises par les Arabes et les Normands du VIII siècle au XI siècle, Ithaque se dépeuple, il n'y reste que quelques bergers et pêcheurs de passage. En 1185, lorsque les Normands de Sicile envahirent la Grèce, leur amiral, Margariton de Brindisi s'empara des îles voisines Céphalonie et Zante. Le titre qu'il adopta alors ne mentionnait pas Ithaque, mais, les actes de son administration incluaient l'île. Le cas fut similaire après la Quatrième croisade en 1204. Le Partitio Terrarum accordait Corfou, Leucade, Céphalonie et Zante à la République de Venise sans mentionner Ithaque, sans doute parce quelle était dépeuplée, et considérée comme un simple pâturage des Céphaloniens. Matteo Orsini était « Comte Palatin de Céphalonie » pour le compte de Venise à partir de 1209. Mais, en 1264, un de ses successeurs Ricardo Orsini était « Seigneur de Céphalonie, Zante et Ithaque ». Quoi qu'il en soit, de 1204 à 1797, Ithaque reste dans l'orbite des Angevins de Naples et de la République de Venise .
En 1324, lorsque Jean de Gravina s'empara pour les Angevins de la Principauté d'Achaïe, il conquit aussi le Comté palatin de Céphalonie et Zante sur les Orsini. En 1357, Robert de Tarente donna le comté en fief à Léonardo Tocco, du Bénévent. Celui-ci ajouta Ithaque à sa titulature. Le comté profita de la protection de Venise pour sa partie maritime, même si les territoires conquis en Épire ne purent être conservés.
Il semblerait qu'un raid ottoman en 1479 l'ait également trouvée déserte. Ce n'est qu'à partir de 1504 que l'île se repeuple, les Vénitiens ayant attiré des Grecs du continent et des citoyens de la Sérénissime par des exemptions de taxe et des facilités d'acquisition de terres. La population augmente petit à petit pour atteindre 12 000 habitants dans les années 1790. Venise fortifia la ville de Vathy..
Époques moderne et contemporaine
À la fin du XVIII siècle, disputée entre français, autrichiens, russes et britanniques durant les guerres napoléoniennes, Ithaque échoit au Royaume-Uni en 1809 : elle fait partie de la République heptanèse (ou septinsulaire) sous protectorat britannique jusqu'en 1864, lorsqu'elle rejoint la Grèce avec les autres Îles Ioniennes. Occupée par une poignée d'Italiens en mai 1941, l'île est évacuée par ceux-ci en octobre 1943: des marins allemands les remplacent. La population résiste ou s'enfuit, les britanniques débarquent en octobre 1944, en même temps que l'ELAS... qui leur fait la guerre. Une trêve intervient rapidement, la population revient, et Ithaque est épargnée par la Guerre civile grecque. La population reste néanmoins majoritairement sympathisante du KKE jusqu'à nos jours, ce qui, à titre anecdotique, stupéfie les touristes américains quêtant vainement des traces d'Ulysse, et découvrant à Ithaque des symboles communistes.
Une grande partie des bâtiments de l'île a été détruite par un tremblement de terre en 1953, et les familles qui sont alors parties ne sont pas toutes revenues.
