La décoration intérieure est confiée à Philippe de Champaigne, qui réalise les tableaux et à François Girardon pour le tombeau du cardinal. Les stalles sont en chêne dans des coffrages de marbre rouge. L'architecture intérieure est dépouillée, en pierre nue, simplement ornée de pilastres et de moulures que viennent agrémenter des statues dans les niches du premier étage. Le décor peint se limite aux tableaux d'autel et à la voute. Les quatre pendentifs de la croisée représentent les quatre facultés de droit, théologie, médecine et arts. Selon la tradition, le chapeau du cardinal a été pendu au-dessus du maître-autel, surmonté d'un christ en croix datant de la Restauration.
Dans le chœur, se trouve le tombeau du cardinal Richelieu par Girardon (1628-1715). A la mort du cardinal, la duchesse d'Aiguillon, son héritière, prend en charge ses dernières volontés. Elle commande un tombeau monumental qui ne sera achevé qu'en 1694, le corps de Richelieu étant déposé dans la crypte de la chapelle. Il se compose d'une vasque de marbre blanc sur laquelle repose le corps du cardinal soutenu par une figure de la religion. À ses pieds, se trouver la figure de la science qui le pleure également. Le monument a été plusieurs fois déplacé dans l'église, et a retrouvé sa place d'origine entre les stalles, le cardinal faisant face à l'autel.
Au-dessus du porche sur le parvis, se trouve le dernier orgue en état d'origine du célèbre facteur Dalléry. Dans un style classique français, il est considéré comme un exceptionnel témoignage de l'organisterie du début du XIXe siècle. Faute d'utilisation et d'entretien depuis la moitié du XIXe siècle, il est dans un état de délabrement inquiétant. Des tubes sont régulièrement volés ou dégradés, notamment à chaque épisode d'occupation de la Sorbonne.