Éfavirenz - Définition

Toxicologie

Toxicité aiguë

La dose létale minimale (DLmin) obtenue chez la rate est de 250mg/kg à 500mg/kg, chez le rat la dose augmente à 1 000 mg/kg. Les symptômes les plus visibles sont l’ataxie et une perte de l’activité motrice. Comme le temps de demi-vie est plus long chez l’humain, le modèle d’étude du rat n’est pas le plus approprié.

Toxicité à long terme

Des effets sur des rats, des singes de rhésus et des macaques de Buffon ont été observés.

Des effets toxiques sur le néphron, chez le rat, comme une insuffisance rénale, une dégénérescence tubulaire, une nécrose légère du cortex rénal et des lésions rénales. Les doses administrées étaient de l’ordre de 250mg/kg, 2 fois par jour pour la rate et au moins 500mg/Kg, 2 fois par jour. Pour les singes rhésus et les macaques de Buffon, aucun effet néphrologique n’a été observé. Les doses administrées étaient de l’ordre de 75 à 100mg/Kg, 2 fois par jour. Fait important, les concentrations plasmiques d’éfavirenz étaient plus élevées chez les primates que chez les rats.

Des malformations sur des fœtus ont été constatées chez 3 des 20 nouveau-nées chez les macaques de Buffon. Les mères porteuses recevaient une dose équivalente à 600 mg par jour chez l’humain.

Références externes

• Site Doctissimo Antiviral de la famille des inhibiteurs de la reverse transcriptase
• Format PDF, sur le site du CHU de Toulouse Inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase.
• Site d'un distributeur [1]
• Site Catie [2]
• Format PDF, sur le site de la FDA [3]
• Format PDF, sur le site de Santé Canada [4] non disponible depuis 01 avril 2010

Virologie

Résistance

Lors de test in vitro, des isolats du VIH-1 développent une sensibilité moindre, au-delà de 380 fois de la concentration inhibitrice 90%, à l’éfavirenz très rapidement si en contact dans les milieux de culture cellulaire. Des mutations surviennent surtout dans la transcriptase inverse de seulement 1 à 3 acides aminés. Une autre étude a montré que lors d’une trithérapie avec éfavirenz, indivanir ou zidovudine et lamiduvine la transcriptase inverse subit des mutations à différents endroits. La plus fréquente, au-delà de 90 %, est le changement d’une tyrosine en asparagine en position 103.Durant cette étude, seulement une perte de sensibilité de 47 fois supérieures à celle de concentration inhibitrice 90 % a été observé.

Il arrive souvent que lorsque qu’une souche du VIH-1 est résistante l’éfavirenz les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse soient inefficaces. Il s’agit d’une résistance croisée, mais ce type de résistance n’est pas absolue dans le cas de l’éfavirenz. Des isolats cliniques du VIH-1 résistants à la zidovudine et insérés dans des cultures cellulaires semblent avoir conservé une bonne sensibilité à l’éfavirenz. Cela est dû au fait que les 2 médicaments agissent sur deux cibles différentes.

La question du brevet

Le brevet de l'efavirenz, détenu par la société Mercks jusqu'en 2012,a été contourné le 4 mai 2007 par le Brésil, qui a promulgué une licence obligatoire pour permettre la fabrication d'un générique sur son territoire.