Le germe était initialement sensible au chloramphénicol, mais de nombreuses résistances apparurent dans les années 1970, et ce traitement, aux nombreux effets secondaires, a été progressivement abandonné. De même, des résistances à d'autres antibiotiques (co-trimoxazole et amoxicilline) sont apparues dans les années 1980.
Après avoir hospitalisé et isolé le malade, le traitement fait appel actuellement aux fluoroquinolones de deuxième génération ou à la ceftriaxone. La réhydratation, souvent par voie intraveineuse, est impérative pour compenser les pertes liquidiennes secondaires à la diarrhée. Un traitement contre la fièvre (antipyrétique) peut parfois être nécessaire.
La prévention passe par l'amélioration des conditions d'hygiène dans les pays d'endémie et par la vaccination. Les visiteurs doivent se méfier de l'eau locale et de la nourriture crue.
En 1888, André Chantemesse (créant le sérum de Chantemesse) et Widal démontrent la possibilité d'un vaccin contre la typhoïde qui sera développé par Sir Almroth Wright en 1896 (Pfeiffer lui en disputera l'antériorité). Le vaccin contre la typhoïde a servi dans le passé, et encore récemment, comme agent de la pyretothérapie.
En France, en Belgique, au Liban et au Maroc cette maladie est sur la liste des maladies infectieuses à déclaration obligatoire.