Oseltamivir - Définition

Résistance virale

On a d’abord cru que les résistances acquises par des virus aux antiviraux étaient rares parmi les souches grippales circulantes. Mais les études sur ce sujet dataient de 10 ans.

Roche, fabricant de l’Olsetamivir n’a pas caché le risque et a fait savoir - depuis novembre 2004 au moins - qu’en présence de la molécule active du Tamiflu (le carboxylate d’oseltamivir) des variants mutants du virus de l’Influenza A sont apparus lors des expérimentations du médicament. La résistance, semble liée à des changement moléculaires des acides aminés au sein de la neuraminidase ou de l’hémagglutinine ou de ces deux glyco-protéines à la fois.

• Plusieurs mécanismes de résistance au virus étaient déjà identifiés par le fabricant chez des patients atteints de grippe A :
  • Chez 1,3 % de 301 patients adultes et adolescents et chez 8,6 % de 105 patients de 1 à 12 ans ont été trouvés des types de neuraminidases moins sensibles au principe actif in vitro. Ces résistances sont brièvement décrites dans un document de novembre 2004 par le fabricant ; pour la grippe « humaine » mais aussi pour un virus réassorti aviaire-humain (H1N9).
  • Le fabricant estime alors ne pas disposer d’informations suffisantes pour caractériser le risque d’apparition de résistance (et de résistances croisées) des virus au médicament en utilisation clinique.

Des résistances croisées ont aussi été observées in vitro entre des virus Influenza mutants devenus résistants au Zanamivir et avec d’autres devenus résistants à l’oseltamivir ; 3 cas observés à l’époque de la rédaction du document (Novembre 2004).

Le myxovirus de type B, plus rare que sa forme A, comporte également des variants résistants (moins de 2%) mais qui sont transmissilbes.

La proportion de souches résistantes tend à augmenter fortement, passant de 1% à 14% en 2007. Des souches du virus grippal saisonnier résistantes au Tamiflu, ont été trouvées l’hiver 2007-2008 en Scandinavie, puis au Québec. Le laboratoire de Guy Boivin a détecté en février 2008 sur 25 souches testées deux souches résistantes au Tamiflu (soit un taux de résistance de 10 %). Ce taux est de 40 % et de 20 % dans l’ensemble de l’Europe.

Cas du H5N1

Le H5N1 est le variant, dit aviaire, du virus grippal. Il est beaucoup plus pathogène que la grippe saisonnière, et qui attaque parfois tous les organes et non seulement les poumons, avec une mortalité de très loin supérieure.

Il semble que l’efficacité de l’oseltamivir soit très limitée si le médicament est pris tardivement, et qu’elle puisse être améliorée par une augmentation des doses et/ou de la durée du traitement, mais les retours d’expérience en 2005-2006 ne sont pas encore clairs.

Début octobre 2005, une étude confirme qu’en février 2005 chez une Vietnamienne de 14 ans infectée par le virus H5N1, un variant du virus résistant à l’Olsetamivir a été détecté. Ce virus mutant a été cloné. Il a servi à infecter expérimentalement des volailles pour étudier chez elles la sensibilité de ce nouveau variant du virus aux antiviraux. Heureusement, dans ce cas, la souche résistante à l’oseltamivir est restée sensible à l’autre antiviral de la même famille, le zanamivir (Relenza), mais dans le passé, des résistances croisées à plusieurs médicaments ont déjà été observées chez des virus infectant l’homme. D’autres études ont confirmé la présence de souches résistantes à l’oseltamivir.

De nombreux experts, dont Yi Guan et Kawaoka estiment que la plupart des variants du virus A H5N1HP restent toujours sensibles à l’oseltamivir, mais une utilisation à mauvais escient d’antiviraux pourrait faciliter l’apparition rapide de souches résistantes (comme les antibiotiques avec les bactéries). En 2005, l’essentiel de la stratégie médicamenteuse repose sur le stockage de grandes quantités d’Olsetamivir. Elle pourrait être insuffisante. Les experts conseillent donc d’aussi stocker du Relenza et surtout de suivre de très près les évolutions du virus au fur et à mesure de sa propagation dans l’espace et dans le temps.

Les résistances obligeraient à augmenter les doses et/ou à changer de molécules ou de passer par une bi ou tri-thérapie qui finissent aussi parfois aussi par échouer (ex: résistances apparaissant pour le VIH/SIDA).

Selon un communiqué de Roche du 28 novembre 2006, l’incidence de la résistance détectée chez des patients traités reste stable avec 0,32% des adultes concernés et 4,1% des enfants et aucun nouveau cas de résistance du H5N1 n’a été repéré. Roche surveille l’apparition d’éventuelles résistances avec le réseau Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN).

24 janvier 2007 : L’OMS signale une mutation génétique du H5N1 détectée en Égypte le rendant moins sensible à l’oseltamivir, trouvée chez deux malades égyptiens morts du H5N1 : une jeune fille de 16 ans et son oncle âgé de 26 ans. L’OMS ne modifie pas ses recommandations de juin 2006 sur le traitement du virus H5N1.

Selon l’InVS (Bulletin Hebdomadaire International Juin 2007), la sensibilité in vitro du virus A/H5N1 à l’oseltamivir semble avoir diminué d’un facteur 5 à 30 entre 2004 et 2005.

En juin 2007, J. McKimm-Breschkin a alerté la communauté scientifique sur la résistance de certains variants du H5N1 à l’oseltamivir (souches isolées en Asie du Sud-Est), ce qui a incité l’InVS à faire un point pour les souches isolées en 2007. Ce bilan montre que la rapidité de la prise en charge médicale est importante (elle pourrait expliquer la différence de mortalité constatée entre l’Indonésie et l’Égypte (où la prise en charge est plus rapide).