À la fin de 1943, il s'installe en Égypte où il est nommé chef de la section de français de l'Université d'Alexandrie. Il y fonde, avec l'appui du recteur Taha Hussein, la revue littéraire Valeurs dont le premier numéro paraît en 1945. Il est par la suite nommé à l'Université de Montpellier, en 1948. Il est élu à la Sorbonne en 1955 où il enseigne la littérature comparée jusqu'en 1978.
Il peut être considéré comme le véritable introducteur en France de la littérature comparée. Après avoir donné, avec Le Mythe de Rimbaud, un imposant exemple des études de réception littéraire (comment l'œuvre et le personnage de Rimbaud ont été lus, compris, interprétés voire déformés en "mythe" à travers le monde), il s'est ainsi employé à faire l'histoire exhaustive des liens culturels entre la Chine et l'Europe depuis l'Antiquité (L'Europe chinoise). Outre ces deux entreprises monumentales, il a défendu et illustré le comparatisme littéraire dans de nombreux articles, en partie rassemblés dans ses Essais de littérature universelle.
Ces travaux se fondent en effet sur cette idée de littérature universelle, inspirée de Goethe (Weltliteratur). Pour lui, les littératures, et plus généralement les cultures, ne peuvent être considérées comme des entités pures et hermétiques : les formes et les idées circulent sans cesse et depuis toujours, même entre des univers culturels sans rapports apparents, et cette circulation est créative, même quand elle repose sur des contre-sens ; Étiemble a ainsi montré comment l'esthétique poétique symboliste, stérile et obsolète en Europe, a eu en revanche un effet novateur et fécondant dans les littératures chinoise ou japonaise ; de même que des formes littéraires orientales comme le haïku ou le pantoum ont inspiré les poètes européens, même quand ils en avaient une conception erronée.
En outre, Étiemble considère que les grandes catégories poétiques dépassent les littératures nationales et ne peuvent être vraiment comprises que par une approche aussi universelle que possible. Il est ainsi absurde, selon lui, de disserter sur l'épopée à partir des seuls exemples européens, en ignorant les littératures épiques persane, indienne, peule...
Il a défendu ce mondialisme littéraire par ses activités de traducteur, de critique, de directeur de collection et de professeur d'université, en entretenant des échanges incessants avec des écrivains, des intellectuels, des universitaires de tous les continents, en accueillant et dirigeant de nombreux étudiants étrangers et en encourageant les travaux comparatistes.
Paul Martin, qui a réuni un volume de textes d'Étiemble et d'hommages, notamment de Simon Leys, Jacques Dars..., intitulé Pour Étiemble (Picquier, 1993), écrit: « Les valeurs d'Étiemble sont celles d'un humanisme militant et planétaire: vérité, justice, liberté. Ces valeurs interdisent à celui qui les a choisies de mentir au peuple, de flatter le Prince et de suivre les modes intellectuelles sous prétexte qu'elles peuvent assurer une promotion rapide. »