Bien qu'un peu moins rapide que le Messerschmitt Bf 109, il était plus maniable et fut l'un des seuls appareils capables de lui résister en mai-juin 1940 (Campagne de France). Toutefois, construit en trop petit nombre et arrivé trop tard dans les divers groupes de chasse qu'il équipait, il ne suffit pas à renverser le cours de l'histoire...
La première unité à en être équipée fut le Groupe de chasse I/3 qui reçut des exemplaires non armés en janvier et 34 avions de série, en avril et mai ; au déclenchement de l'offensive allemande, ce groupe est la seule unité à en être pourvue avec 34 avions opérationnels. Les appareils de ce groupe obtinrent leurs premières victoires, le 13 mai, en abattant trois Henschel Hs 126 et un Heinkel He 111, sans aucune perte. Le GC II/3 suivit le I/3 presque immédiatement (engagé le 15 mai). Par la suite, les GC II/2, GC III/3, GC III/6 et GC II/7 en reçurent aussi, ainsi que les GC II/6 et GC III/7, mais qui, eux, rééquipés trop tard, ne purent participer aux combats sur D.520. L'escadrille de chasse n°1, de l'aéronavale, en reçut quelques-uns.
Le Dewoitine D.520 est cependant crédité de 147 victoires (108 confirmées et 39 probables) en combat aérien contre la Luftwaffe et la Regia Aeronautica, pour 54 avions (D.520) perdus.
Quelques appareils furent engagés par l'État français pour s'opposer au débarquement allié en Afrique du Nord et à l'occupation du Liban.
Certains appareils capturés par l'armée allemande lors de l'invasion de la zone non occupée en 1942 furent utilisés comme avions d'entraînement par la Luftwaffe et d'autres puissances de l'Axe. Ils furent aussi vendus en grand nombre à la force bulgare, environ 150 appareils qui luttèrent contre les appareils US.
À la libération, le D520 reprend du service au sein du groupe de chasse FFI de Marcel Doret, (et au Corps Franc Pommiès) qui devient le 30 novembre 1944, le groupe G.C. 11/18 "Saintonge", et qui combat lors des opérations au-dessus de la poche de Royan.
À la fin de la guerre, les appareils restants furent utilisés pour l'entraînement des pilotes français, et ce jusqu'en 1953.