La légende veut que, dans l'Antiquité, pour se guérir d'un mal d'amour, on se jetait du haut du saut de Leucade dans la mer. Si on ne mourait pas, on était guéri de son amour. Selon la mythologie, la poétesse Sappho s'y serait tuée à cause de Phaon.
Dans La Belle Hélène de Jacques Offenbach, Oreste chante, aux maris récalcitrants : « À Leucade l’empêcheur ! À Leucade le gêneur ! ».
L'île fut occupée dès le néolithique. Des traces d'occupation mycénienne ont aussi été mises à jour.
Les Corinthiens ont colonisé l'île au VIIe siècle av. J.-C. et fondèrent une nouvelle ville : Lefkas, la capitale d'aujourd'hui.
En 650 av. J.-C., ils commencèrent la construction d’un pont pour unir l'île à la Grèce continentale. À cette époque, l'île était composée de plusieurs cités autonomes.
L'île de Leucade participa aux Guerres Perses : elle envoya 3 navires et 800 hommes à la bataille de Salamine en 480 av. J.-C.. De 431 à 404 av. J.-C., Leucade est venue en aide à Corinthe, durant la guerre du Péloponnèse.
En 343 av. J.-C., aux côtés d'Athènes, l'île se battit contre les Macédoniens de Philippe II. Suite à la défaite d'Athènes, Leucade passa sous la domination du Royaume de Macédoine. Elle passa ensuite sous celle de Pyrrhus.
En 198 av. J.-C.; Leucade a été envahie par les Romains et elle devint une province romaine de Nicopolis d'Épire.
Durant l'époque Byzantine, l'île appartint à la province d'Achaia. Elle connut alors un grand nombre d'attaques de pirates.
Vers 1300, le comte de Céphalonie Jean I Orsini acquit l'île par son mariage avec Maria, la fille du despote d'Épire Nicéphore Ier Doukas; il fit construire un château, Aghia Mavra, au bord du chenal qui sépare l'île du continent. Ce fort valut son nouveau nom à l'île : Aghia Mavra ou Sainte-Maure.
Après avoir été dirigée par diverses dynasties, Leucade a été occupée par les Turcs de 1479 à 1684.
Par la suite, l'île a été reconquise par les troupes vénitiennes du commandant Morosini, au cours de la Guerre de Morée. À cette époque la capitale de Leucade était un important centre économique et maritime.
L'influence vénitienne reste encore très marquée dans l'architecture des villes.
En 1797, après le traité de Campo Formio, l'île est dominée à deux reprises par les Français : les républicains, de 1797 à 1798, et les troupes de Napoléon Bonaparte, de 1807 à 1809. En 1799, elle est intégrée à la République des Sept-Îles, formée sous l'égide des Russes et des Ottomans.
Après le traité de Paris de 1815, Leucade est occupée par les Britanniques. Ces derniers y ont construit quelques monuments et un excellent réseau routier encore utilisable de nos jours. Leucade aurait participé à la guerre d'indépendance grecque.
Le rattachement à la Grèce eut finalement lieu le 21 mai 1864, après un demi-siècle de domination britannique.
Les navigateurs de Leucade auraient découvert Leucate (commune du Languedoc Roussillon), et l'auraient nommée ainsi en raison de la falaise blanche, et de sa forte ressemblance avec Leucade; les deux villes sont d'ailleurs jumelées.