Une légende veut que, lors de la guerre entre dieux et géants, Poséidon ait détaché un rocher de Cos pour écraser Polybotès formant ainsi une île. Nissiros est citée dans Iliade d'Homère dans le Catalogue des vaisseaux du deuxième chant (676-680) comme apportant avec Cos, Kalymnos, Kassos, et Karpathos, trente vaisseaux sous le commandement de Phidippe et Antiphos à l'armée grecque menée par Agamemnon et Achille.
L'île est conquise au début du XIVe siècle par les chevaliers de l'ordre de Saint-Jean de Jérusalem, comme le reste du Dodécanèse, qui édifient un château au-dessus de la petite ville. Elle est donnée en fief à plusieurs familles.
L'île est conquise comme ses voisines par les Ottomans, à partir de 1522.
Construite en 1600, une chapelle consacrée à la Panayia Spiliani (Notre Dame de la Caverne) est liée à beaucoup de traditions et enferme une belle icône du XVIIIe siècle.
Les Italiens occupent l'archipel en 1912, puis les Britanniques, avant son rattachement à la Grèce en 1947.