Le concept du cerveau triunique est contesté par Michel de Pracontal dans son livre L'imposture scientifique en dix leçons. La théorie des trois cerveaux est un modèle vulgarisée par Arthur Koestler où le cerveau humain est présenté en analogie avec un empilement de trois couches géologiques, qui seraient au sens évolutionnaire des éons strictement indépendants, structures cérébrales héritées par l'évolution.
La totale indépendance de trois cerveaux clairement distincts est aujourd'hui rejetée par de nombreux scientifiques, ceux-ci préférant considérer les aires cérébrales comme des ensembles en interaction. À ce titre Jean-Didier Vincent dans La biologie des passions préfère le modèle d'état central fluctuant. Mais ceci n'empêche pas la partie paléontologique et évolutive de la théorie d'être justifiée: le cerveau humain est le résultat de périodes de céphalisation successives.
À titre d'exemple d'interaction et d'interdépendance, dans le cas de la peur, les sens apportent le message stressant pour l'organisme; le message nerveux visuel passe des globes oculaires au cortex visuel primaire situé comme son nom l'indique dans le néocortex avant de rejoindre les régions thalamiques sous corticales et parvenir à l'amygdale situés selon le modèle du cerveau triunique dans la partie paléo-mammalienne avant de transmettre les signaux appropriés aux modifications corporelles, notamment à la substance grise périaqueducale chargée de provoquer la contraction musculaire et située, encore selon le modèle triunique au sein du cerveau reptilien.
Bien que cette totale indépendance des trois cerveaux clairement distincts soit réfutée, la neuropathologie nous a accidentellement offert un exemple d'humain sans cortex préfontal, illustrant du coup une certaine indépendance des autres structures à son égard et corroborant ainsi leur antériorité évolutive; le cortex préfontal s'ajoutant aux structures préexistantes étant la plus récente. Cet exemple nous est donné par le cas de Phineas P. Gage, un accidenté ayant survécu à la perte, au sens propre, de son cortex-frontal. Le cas Phineas démontre que le cortex-frontal, bien qu'il participe à toutes, n'est indispensable à aucune des activités motrices ou perceptives, c'est-à-dire les activités les plus anciennes phylogénétiquement partant, et celles-ci bénéficient donc d'une certaine indépendance.
En d'autres termes, même si des connexions relient le cortex-frontal aux autres aires néo-corticales de même qu'aux structures sous-corticales et notamment au stratium (donc le cerveau reptilien), ces aires conservent une relative autonomie. En revanche, des lésions de ce cortex s'accompagnent de troubles à la fois cognitifs et affectifs.
De plus, le cortex préfontal, illustration de sa relative indépendance, a pour fonction de supprimer les influences - internes ou externes - potentiellement sources d'interférence avec la réalisation anticipée du comportement.