Anémie pernicieuse

L'anémie pernicieuse (aussi appelée anémie de Biermer ou encore maladie de Biermer, du nom de du médecin Anton Biermer) est due à une carence en vitamine B12 (cobalamine).

Cette carence en vitamine B12 est le plus souvent la conséquence d'un déficit de sécrétion par la muqueuse gastrique de facteur intrinsèque (FI) de Castle. Cette glycoprotéine permet l'absorption de la vitamine B12 en la protégeant de la digestion intestinale. Le FI est sécrété par les glandes du fundus et du cardia de l'estomac.

L'anémie est d'installation lente, et peut donc être assez importante (6 grammes d'hémoglobine par décilitre de sang) et pourtant passer inaperçue. Les signes cliniques d'anémie (asthénie, pâleur, polypnée, tachycardie) seront nettement plus modérés que pour une anémie d'installation brutale.

Cette affection est fréquente chez le type humain Caucasien, rare au contraire chez les autres types. Elle affecte principalement des gens de plus de 40 ans. L'anémie pernicieuse juvénile existe mais constitue probablement une affection différente. C'est un syndrôme très rare, apparaissant chez l'adolescent ou le jeune adulte. Elle est très semblable à la maladie de Biermer et due, comme elle, à une absence de sécrétion de facteur intrinsèque. Ici cependant, la muqueuse gastrique n'est pas atrophiée et elle secrète de l'acide chlorhydrique, du moins après stimulation à l'histamine. L'origine de cette maladie n'est pas connue. Le traitement, à base de vitamine B12, est identique à celui de l'anémie de Biermer.

L'anémie pernicieuse (A.P.) montre une très nette prédisposition héréditaire et familiale. On connait des cas d'A.P. chez des jumeaux univitellins. Dans certaines familles on trouvera des sujets atteints d'A.P., d'autres d'anémie hypochrome essentielle, d'autres encore apparemment indemnes mais présentant une achylie gastrique avec ou sans déficit de résorption de vitamine B12. On a également insisté sur un type somatique qui, sans être très caractéristique, se retrouve cependant avec une grande fréquence chez les anémiques pernicieux : carrure large, figure grande et large, yeux écartés, tendance à l'obésité.

L'anémie pernicieuse a aussi tendance à s'associer à d'autres entités morbides : le diabète, l'hypothyroïdie et surtout le cancer gastrique.

La fréquence des tumeurs malignes et bénignes (polypes présumés précancéreux) de l'estomac dans l'anémie pernicieuse est estimée à 13 % ; ce taux élevé justifie l'exploration systématique de l'estomac chez les malades Biermériens.

L'anémie pernicieuse est due à un défaut de résorption intestinale de la vitamine B12, par suite d'un manque de facteur intrinsèque

C'est une maladie auto-immune avec anticorps dirigés contre le facteur intrinsèque : l'anémie est due à un défaut de résorption intestinale de la vitamine B12, par suite d'un manque de facteur intrinsèque. Le manque de sécrétion de facteur intrinsèque est lui-même la conséquence d'une atrophie de la muqueuse gastrique, dont l'achlorhydrie histamino-réfractaire n'est qu'une autre manifestation, de même que la tendance à la cancérisation. La première cause réside-t-elle- là ? On pense actuellement pouvoir remonter plus haut, et pouvoir incriminer une auto-immunisation contre la muqueuse gastrique. Souvent, en effet, le sérum des personnes anémiques pernicieux contient des auto-anticorps réagissant avec des extraits de muqueuse gastrique, et parfois avec le facteur intrinsèque lui-même. Ces malades présentent d'ailleurs souvent une hypergammaglobulinémie. Certains pensent que le diabète et le myxoedème avec lesquels l'anémie pernicieuse s'associe si volontiers, pourraient être des manifestations parallèles d'auto-immunité anti-pancréatique et anti-thyroïdienne.

Le début est extrêmement insidieux. Au stade d'état on peut relever trois ordres de signes cliniques :

• 1. Le syndrome anémique : l'anémie pernicieuse, par son début progressif autant que par son caractère hyperchrome, est étonnamment bien tolérée. Le sujet peut quelquefois exercer une activité professionnelle modérée avec un nombre de globules rouges de l'ordre de 2,5 x 10E6 / mm³. Certains malades se présentent avec des chiffres encore beaucoup plus bas (un million). L'état général est remarquablement bien conservé. La température est subfébrile (37,5 °C) et peut devenir nettement fébrile pendant les crises de déglobulisation. Le teint est pâle, mais avec une nuance subictérique. La rate est le plus souvent palpable (hyperbilirubinémie), sans être très grande.
• 1. Le syndrome neurologique : certains neurones ont besoin de vitamine B12. Le syndrome nerveux fait fréquemment défaut au stade initial, mais ne tarde pas à se manifester à la longue. Les signes nerveux les plus importants sont ceux qui dérivent de l'atrophie des cordons postérieurs et latéraux de la moelle épinière. On notera une combinaison, en proportions variables d'un cas à l'autre, des signes suivants :

• a) des troubles moteurs (dans 25 % des cas) consistant :

• soit en un syndrome spastique (rigidité spastique des membres inférieurs, augmentation des réflexes tendineux, signe de Babinski positif),

• soit en un syndrome pseudo-tabétique (ataxie à la marche, abolition des réflexes tendineux, signe de Romberg positif mais réflexes pupillaires normaux),

• b) des troubles sensitifs (paresthésies des doigts et des orteils) dans 80 à 90 % des cas (d'où plus fréquents mais beaucoup moins graves)

• c) dans les cas les plus graves uniquement, des troubles sphinctériens (incontinence urinaire) et psychiques (troubles du caractère, hallucinations). À dose insuffisante, la vitamine B12 fait facilement disparaître l'anémie sans agir sur le syndrome nerveux, dont le traitement requiert des doses plus importantes.

• 1. Le syndrome digestif :

• a) Au niveau de la bouche, on observe la glossite de Hunter dans 50 % des cas. C'est un signe précoce et important de l'anémie pernicieuse. La langue est lisse et brillante par suite de l'atrophie des papilles linguales. Elle porte souvent de petites érosions très douloureuses. Le malade se plaint de sensations de brûlure lorsque les aliments arrivent au contact de la langue. La glossite de Hunter ressemble à celle de l'asidérose mais en plus grave.

• b) L'estomac est le siège d'une lésion importante, cause de la maladie : l'atrophie de la muqueuse, responsable de l'achylie et de l'anacidité chlorhydrique histamino-réfractaire. L'épreuve à l'histamine est toujours négative et, de ce fait, a une grande importance pour le diagnostic. La biopsie de la muqueuse gastrique confirme le diagnostic de gastrite atrophique. L'examen endoscopique gastrique sera pratiqué systématiquement, moins pour objectiver l'atrophie de la muqueuse, qu'il montre mal, que pour le dépistage des polypes et du cancer gastrique dont la fréquence est très élevée dans cette affection.

• 1. Numération Formule Sanguine
• a) Constantes érythrocytaires
• Diminution du nombre de globules rouges qui peut tomber à des chiffres très bas (2,5 x 10 exposant 6 / mm³).
• Le taux d'hémoglobine s'abaisse relativement moins, l'anémie étant macrocytaire; le taux globulaire d'hémoglobine est généralement compris entre 33 et 38 picogrammes.
• Macrocytose (VGM > 95 fl). Un VGM (volume globulaire moyen) élevé définit la macrocytose.
• La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) est normale (soit de l'ordre de 34 %), sauf s'il y a une carence martiale associée (auquel cas il y a une baisse de la CCMH, = hypochromie). L'hyperchromie n'existe pas: si un globule rouge macrocytaire contient plus d'hémoglobine qu'un globule rouge normocytaire, cela est du uniquement à l'effet volume et pas à l'effet concentration.
• La HoloTranscobalamine II (HoloTc = vitamine B12 active) dans le sang: [1] - [2]
• b) Examen du frottis sanguin.
• On notera surtout la macrocytose. Les éléments les plus grands appelés mégalocytes ont un diamètre globulaire dépassant 10 microns, et attirent facilement l'attention
• Il existe une forte anisocytose et la poïkilocytose est nette
• Le sang contient généralement des formes immatures : cellules nucléées (érythroblastes). Ces dernières sont également de grande dimension (mégaloblastes).
• La découverte d'une mégaloblastose est pratiquement pathognomonique de l'A.P., mais on ne trouve ces cellules que dans les cas graves
• Le taux de réticulocytes est modérément accru
• La résistance osmotique des GR est normale et n'explique donc pas la brièveté anormale de leur survie

La vitamine B12 est nécessaire au développement des cellules hématologiques à renouvellement rapide. En plus de l'anémie on peut donc aussi retrouver une leucopénie et une thrombopénie. La leucopénie (300 à 5 000/mm³) est due à la neutropénie (<1 500/mm³). Les globules blancs (GB) granulocytaires présentent un gigantisme cellulaire et ont un noyau hypersegmenté (supérieur à 5 lobes pour les neutrophiles). On peut observer quelques formes jeunes.

• 1. Examen de la moelle osseuse

• La moelle est riche en cellules, avec une hyperplasie importante de la lignée rouge

• Toutes les anomalies retrouvées au niveau du sang proviennent de la moelle.

• Cette richesse paraît quelque peu paradoxale, étant donné la pauvreté en cellules sanguines. Mais une bonne partie de l'érythropoièse médullaire est inéfficace, beaucoup de G.R. étant détruits avant d'avoir quitté la moelle. Les études ferrocinétiques ont montré que ce shunt intramédullaire peut atteindre 40 % de la production d'Hb.

• 1. Données métaboliques

• Le taux de fer sérique est élevé, comme dans les anémies hémolytiques. Le taux de saturation de la transferrine est donc accru.

• Recherche d'anti-corps anti facteur intrinsèque, d'anti-corps anti celules pariétales gastriques.

• La protoporphyrine globulaire est normale mais l'excrétion urinaire de coproporphyrine est légèrement augmentée.

• Il existe différents stigmates d'un état hémolytique, à la fois à cause du shunt intramédullaire qu'à cause du raccourcissement de la vie globulaire moyenne : hyperbilirubinémie (bilirubine non-conjugée, urobilinurie, augmentation fécale de stercobiline, disparition de l'haptoglobine du sérum.

• Pas plus de carence en folates que pour le reste de la population.

• 1. Epreuves spécialisées, ce sont d'anciennes méthodes diagnostiques, aujourd'hui rarement utilisées:

• a) Tubage gastrique avec épreuve à l'histamine, destiné à mettre en évidence l'anacidité et son caractère histamino-réfractaire.

• b) Test de Schilling = épreuve de résorption intestinale de la vitamine B12 marquée au cobalt radioactif. Chez l'anémique pernicieux, qui ne résorbe pas la vitamine B12 donnée per os, l'excrétion urinaire varie entre 0 et 7 % ; chez le sujet normal, on retrouve 11 à 16 % de la radioactivité de la dose traceuse dans les urines des premières 24 h. Le test de Schilling se normalise pendant l'administration de facteur intrinsèque, mais non, évidemment, pendant le traitement à la vitamine B12.

Laissée sans traitement, l'anémie pernicieuse de Biermer évolue par crises de déglobulisation. Avant la découverte du traitement spécifique, la mort survenait en général entre 3 et 5 ans.

Actuellement, grâce au traitement substitutif à la vitamine B12, l'anémie pernicieuse est devenue une affection bénigne. Il reste toutefois 2 dangers à surveiller: le risque de cancérisation de l'estomac (plus ou moins 10 %) et le risque de voir éclore des troubles nerveux chez des malades recevant un traitement insuffisant.

Lorsque le tableau d'anémie macrocytaire, de glossite et de troubles nerveux est au complet, le diagnostic d'anémie pernicieuse est déjà hautement probable. Le diagnostic de confirmation se fera surtout par la Holotranscobalamine II (HoloTc) avant et au cours du traitement et aussi par l'augmentation rapide des réticulocytes après traitement à la vitamine B12 (test diagnostique), c'est ce que l'on appelle la "crise réticulocytaire".

Pour les cas frustes, on attachera aussi de l'importance aux points suivants :

• présence de mégaloblastes dans le sang périphérique (rarement abondants) et surtout dans la moelle osseuse.
• hypersegmentation et gigantisme des G.B. (globules blancs) granulocytaires
• achylie achlorhydrique histammino-réfractaire.

• 1. Traitement substitutif spécifique à la vitamine B12

• Essentiel et à lui seul suffisant, le traitement substitutif à la vitamine B12 doit comporter une cure d'assaut à doses importantes, visant à enrayer les progrès de l'atteinte nerveuse et à réparer l'anémie puis un traitement d'entretien destiné à durer toute la vie restante du patient. La vitamine B12 sera administrée par injection intramusculaire

• 1. Traitements accessoires du syndrome anémique

• Le fer est en principe contre-indiqué, du moins au début. On y aura recours que dans les cas où on constate que l'anémie s'est incomplètement corrigée et a pris un caractère hypochrome faisant soupçonner un état ferriprive : dans ce cas on fera un bilan martial (dosage du taux de fer sérique ou de la ferritine). S'il y a carence martiale on recherchera une cause d'hémorragie (cancer gastrique...)

• L'acide folique est nettement contre indiqué car il aggrave le déficit en vitamine B12.

• D'autres vitamines et facteurs hématopoiétiques sont généralement inutiles.

• 1. Traitement du syndrome nerveux

• Bien conduit, le traitement à la vitamine B12 arrête définitivement la progression de l'atteinte du SNC (système nerveux central).

• 1. Traitement du syndrome digestif

• La glossite et l'œsophagite guérissent rapidement grâce à la vitamine B12. L'atrophie de la muqueuse gastrique est définitive. Il est recommandé de faire un contrôle fibroscopique annuel de l'estomac pour dépister à temps un cancer gastrique. La radiographie de l'estomac est rarement utilisée de nos jours.

• 1. L'anémie pernicieuse juvénile

• Il s'agit d'un syndrome très rare, apparaissant chez l'adolescent ou le jeune adulte, très semblable à l'anémie de Biermer, et dû, comme elle, à une absence de sécrétion de facteur intrinsèque. Ici cependant, la muqueuse gastrique n'est pas atrophiée et elle secrète de l'acide chlorhydrique (HCl), du moins après stimulation à l'histamine. L'origine de cette maladie n'est pas connue. Le traitement, à base de vitamine B12, est identique à celui de l'anémie de Biermer.

• 1. L'anémie macrocytaire des affections digestives

• Il est fréquent d'observer une anémie modérée au cours de toute une série d'affections caractérisées par une insuffisance des fonctions digestives, et en particulier :

• dans les syndromes de malabsorption intestinale (sprue tropicale, maladie cœliaque de l'enfant, stéatorrhée idiopathique de l'adulte)

• après des résections intestinales étendues, dans les sténoses intestinales, les fistules gastro-coliques, etc ...

• dans les séquelles de gastrectomie

• dans le cancer gastrique

• 1. L'anémie macrocytaire des porteurs de bothriocéphale (Diphyllobothrium) (fish tapeworm disease)

• Inconnue en Belgique et peu fréquente en France, cette affection existe en Finlande, en Suisse, dans la région des grands lacs américains et d'une façon générale là où la population fait une consommation de poissons d'eau douce insuffisamment cuit pendant la préparation culinaire. Le parasite consomme de grandes quantités de vitamine B12, privant ainsi son hôte de ce facteur essentiel. L'anémie qui en résulte a tous les caractères de l'anémie de Biermer sauf, naturellement, l'achylie

histamino-réfractaire. L'anémie guérit par l'expulsion du ver, laquelle constitue l'essentiel du traitement, avec l'administration de hautes doses de vitamine B12.

• 1. L'anémie macrocytaire de la grossesse

• Cette forme d'anémie de la grossesse a surtout été signalée parmi les classes pauvres de la population anglaise, et ce à une époque de dépression économique. Elle est virtuellement inconnue en Belgique. Elle guérit spontanément après l'accouchement et reposerait avant tout sur une carence en acide folique.

• 1. L'anémie macrocytaire des affections chroniques du foie

• Une anémie légère ou modérée fait partie du syndrome de la cirrhose hépatique. Elle peut être microcytaire - hypochrome en cas d'hémorragies récidivantes mais plus souvent elle est légèrement macrocytaire et hyperchrome. La pathogénie de cette anémie des affections chroniques du foie est complexe. La survie globulaire est quelque peu raccourcie et une partie de l'érythropoièse est inefficiente (shunt intramédullaire). Ces anomalies évoquent, en plus petit, celle de l'anémie pernicieuse. On pense qu'il s'agit de déficiences multiples de principes érythropoiétiques, dues à un stockage insuffisant de ces facteurs dans le foie. La vitamine B12, l'acide folique et les extraits totaux de foie donnent le plus souvent une réponse réticulocytaire, mais sont en général incapables d'amener la réparation complète de l'anémie. D'autres facteurs encore obscurs (comme des endotoxines microbiennes non détruites par le foie ?) doivent être pris en considération.

• 1. L'anémie macrocytaire due aux antimétabolites

• L'améthoptérine (Méthotrexate), qui est un antagoniste de l'acide folique, et la 6-mercaptopurine, qui inhibe la synthèse de la thymidine, sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement des leucémies et autres affections malignes du sang. Ils peuvent à la longue produire une anémie de type macrocytaire et hyperchrome.

• 1. L'anémie macrocytaire tropicale

• Décrite en Asie et en Afrique, cette anémie est probablement due à des carences multiples, intéressant principalement l'acide folique et accessoirement le fer et la vitamine B12.

• 1. Les anémies macrocytaires rares d'origine non élucidée

Les anémies hémolytiques sont régénératives. Les réticulocytes sortant en grand nombre de la moelle sont d'une taille supérieure au globules rouges. La mesure du VGM prend en compte ces réticulocytes et se trouve donc augmentée de manière factice.

Le myélome multiple s'accompagne d'un artéfact de mesure du VGM par la présence d'amas de globules rouges en rouleaux.