Elles sont affectées principalement sur le réseau Est, à la traction de divers trains de voyageurs, depuis les plus nobles (ex-TEE, comme les Goethe, Iris, Stanislas...) jusqu'à certains TER.
Toutes hébergées par le dépôt alsacien de Strasbourg, elles sont réparties entre les activitées VFE et TIR (ex-Grandes Lignes) et TER Alsace ou Lorraine. L'affectation de tout le lot depuis son origine à un dépôt unique, lui permet de garder depuis trente ans le record du plus faible nombre d'incident au kilomètre. Leur très bon état et leur espérence de vie résiduelle, leur permet d'envisager sereinement le record de distance parcourue par un engin de la série. (actuellement, des BB 9200 et CC 6500 ont dépassé 10 millions de kilomètres, mais sont en cours de radiation ; les BB 15000 ont dépassé 9 millions de km et peuvent espérer rouler encore dix ans, portant le record à 11, voire 12 millions de km).
Du fait de l'arrivée du TGV Est en 2007 et de la disparition des rames tractées sur la ligne Paris-Strasbourg, elles vont être libérées pour de nouveaux services. La mutation d'une partie des machines vers le dépôt d'Achères a d'ailleurs débuté au cours du mois de decembre 2006 pour remplacer une partie des BB 16000 et surtout les BB 16100 en tête des trains de voyageurs dans le nord et l'ouest de la France. Toutefois un contingent d'une douzaine de machines va rester au dépôt de Strasbourg pour assurer les trains entre Bâle et le Luxembourg. Elles seront pour cela équipées du Memor II+ (système de sécurité du Luxembourg).
A terme, les BB 15000 mutées à Achères devront être équipées de la réversibilité. Elles évolueront sur les lignes à destinations de Caen, Le Havre ou encore Deauville, en tête de Corails Intercités. Elles seront également amenées à assurer des trains TER vers Rouen, remplaçant ainsi les BB 16100 aux crochets des rames V2N.
