Ses principaux affluents dans le secteur du haut Paraguay sont le Rio Jaurú, qui l'alimente par la droite. Celui-ci fut la frontière entre le Brésil et la vice-royauté du Río de la Plata, et fut revendiqué comme frontière par l'état paraguayen jusqu'en 1870.
Vers la latitude de 17º 58' Sud, le Paraguay reçoit du côté gauche l'abondante rivière navigable appelée Rio Cuiabá, qui arrose la métropole de Cuiabá. Puis peu avant de passer à Puerto Suárez et Corumbá, il reçoit, du côté gauche également, le Río Miranda (ou Mbotetey), fort abondant lui aussi.
Vers le parallèle 19º 57' Sud, il reçoit à droite les eaux du Río Bambural (ou Tucava). Juste au 20° parallèle il forme un coude prononcé appelé Bahía Negra, puis après la ville paraguayenne de Fuerte Olimpo il reçoit à gauche les eaux du Rio Aquidabã et celles du Rio Branco.
A la limite de son cours moyen, il reçoit à gauche le Rio Apá constituant depuis 1870 l'actuelle frontière paraguayo-brésilienne. A partir de là, c'est le Paraguay moyen. Il reçoit depuis le Gran Chaco les eaux du Río Verde (connu aussi sous le nom de « Yavavery » ou « Fogones »). A la hauteur du Tropique du Capricorne le Paraguay atteint l'ancienne ville de Concepción qui se trouve immédiatement au nord du confluent (à droite) du Río Ypané.
Face aux villes d'Asunción (capitale du Paraguay) et de Clorinda (Argentine) il reçoit à droite l'important Río Pilcomayo qui, venu de Bolivie, traverse tout le Gran Chaco en faisant la frontière entre l'Argentine et le Paraguay.
Il arrive ainsi dans son cours inférieur et passe face à la ville argentine de Formosa, capitale de la province de Formosa, puis il reçoit du côté gauche paraguayen le Río Tebicuary. Enfin, face à la ville de Pilar, il reçoit un de ses plus gros affluents, le Río Bermejo venu des Andes du nord-ouest argentin et de Bolivie, qui lui apporte plus ou moins 410 mètres cubes par seconde et beaucoup de sédiments, lesquels sont responsables de la coloration brunâtre de ses eaux. Enfin il débouche dans le Paraná au lieu dit Paso de la Patria.