Sildénafil

Sildénafil
Général
Nom IUPAC
N CAS	139755-83-2 171599-83-0 (citrate)
Code ATC	G04BE03
DrugBank	APRD00556
PubChem	5281023
SMILES
InChI
Apparence	Solide
Propriétés chimiques
Formule brute	C22H30N6O4S
Masse molaire	474,576 ± 0,027 g·mol
Propriétés physiques
T° fusion	189 à 190 °C
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	40%
Métabolisme	Hépatique CYP3A4 (majeur) et CYP2C9 (mineur)
Demi-vie de distrib.	Concentration maximale: 60 minutes (écart = 30 minutes à 120 minutes) Nourriture: repas gras diminuent concentration maximale de 29% Chez personnes >65 ans: clairance diminuée Insuffisance rénale sévère (ClCR estimée > 30mL/min): clairance diminuée
Excrétion	Fécal: 80% sous forme de métabolites. Rénal: 13% sous forme de métabolites. Non dialysable.
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	orale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale) est un médicament de la classe des Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 développé par la firme pharmaceutique Pfizer sous la marque Viagra®. Le médicament est indiqué dans l'impuissance sexuelle et l'hypertension artérielle pulmonaire (Revatio®).

En 1978, Robert Furchgott a découvert une substance dans les cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins, l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF). En 1986, il avait travaillé sur le EDRF, plus précisément sur la nature et le mécanisme d'action, et a déterminé que EDRF était en fait l'oxyde nitrique (NO), un composé important dans de nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire. Cette recherche a été importante dans la mise au point pharmacologique du Viagra.

Le sildénafil fut découvert par les laboratoires Pfizer et breveté en 1996. Il empêche la destruction du monoxyde d'azote responsable de l'érection. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine (une forme de maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase 1, il fut remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de repositionner le sildénafil sur cette indication, alors dépourvue de médicament. L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998 aux USA et en 1999 en Europe. Le Viagra fut donc le premier médicament dans le traitement de l'impuissance et fut un immense succès commercial. La demande était telle que dans les pays où le Viagra n'était pas commercialisé, le Viagra se retrouva en vente au marché noir parfois à plusieurs dizaines de fois son prix.

Le brevet d'exclusivité du viagra tombe vers juin 2011, on pourra espérer un médicament générique tout à fait légal beaucoup moins cher dès lors.

Noms commerciaux

• Viagra ®
• Revatio ®

Classe

• Antihypertenseur, vasodilatateur périphérique
• Agent pour la dysfonction érectile
• Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

Dose adulte

• Dysfonction érectile
• 25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum
• Hypertension pulmonaire
• 20 mg per os TID q6h

Dose pédiatrique

• Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.

Ajustements de doses

• Gériatrie (patient >65ans, dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
• Maladie hépatique (dysfonction érectile): dose initiale 25 mg per os
• Maladie hépatique (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)
• Insuffisance rénale (dysfonction érectile): ClCr <30 ml/min, dose initiale 25 mg per os
• Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis
• Avec ritonavir (dysfonction érectile) : 25 mg per os q48h MAX.

Administration

• Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25 mg par jour.
• Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi

• Dysfonction érectile : fréquences et qualité de l'érection
• Hypertension pulmonaire : amélioration des exercices
• Hypertension pulmonaire : signes d'œdème pulmonaire

Indications selon la FDA

• Dysfonction érectile
• Hypertension pulmonaire

Mécanisme d'action

• Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiesterases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil augmente les concentrations de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique 

Voir description du médicament.

Contre-indications

• Utilisation concomitante de nitrates (ex: nitroglycérine)
• Hypersensibilité au sildénafil

Précautions

• Déformation anatomique du pénis
• Historique de saignements ou ulcère peptique actif
• Maladie cardiovasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)
• Prédispositions au priapisme (ex: anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)
• Maladie hépatique
• Polypharmacie antihypertensive
• Insuffisance rénale
• Retinitis pigmentosa ou autre anomalies rétiniennes

Effets indésirables

• Communs
• Dermatologique: flushing (4-10 %), rash (2 %)
• Gastro-intestinal: diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %)
• Neurologique: étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %)
• Ophtalmique: vision anormale
• Respiratoire: congestion nasale
• Sévères
• Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare)
• Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non-artérielle
• ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivants la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines
• Reproduction : priapisme (rare)

Interaction médicamenteuse

• Contre-indications absolues : dérivé nitré (nitroglycérine, tétranitrate de pentaerythrytol, nitroprussiate de potassium, nitrites d'alkyle, tétranitrate d'érythrityle, dinitrate d'isosorbitol, mononitrate d'isosorbitol, molsidomine)

• Majeur

• Atazanavir (théorique)

• Cannabis (théorique)

• Dihydrocodéine (probable)

• Ritonavir (établi)

• Mineur

• Alfuzosine (probable)

• Amprenavir (probable)

• Bunazosine (probable)

• Delavirdine (probable)

• Doxazosine (probable)

• Erythromycine (probable)

• Fosamprenavir (probable)

• Indinavir (probable)

• Itraconazole (probable)

• Kétoconazole (probable)

• Moxisylyte (probable)

• Nelfinavir (probable)

• Prazosine (probable)

• Rifapentine (probable)

• Saquinavir (établi)

• Tamsulosine (probable)

• Térazosine (probable)

• Trimazosine (probable)