Candida albicans - Définition

Facteurs de virulence

Candidose buccale chez un patient atteint par le VIH du SIDA

Un facteur de virulence permet à un pathogène de se maintenir et de proliférer dans son hôte. Ils peuvent d'ailleurs créer des lésions, c'est alors qu'apparaît la pathologie.

Dimorphisme

Le dimorphisme correspond à la transition de la forme levure ellipsoïdale, qui se sépare des cellules filles après la cytokinèse, à la forme hyphale, dont les cellules filles restent liées les unes aux autres par des septa et dont la croissance est apicale. Cette transition peut être induite par un grand nombre de stimuli: le pH, la température, la composition du milieu, ... Les voies de signalisation conduisant à la filamentation chez C. albicans sont soit MAP-kinase dépendante, soit pH-dépendante, soit AMPc-dépendante. Ces voies sont redondantes: le blocage de l'une d'elle ne suffit pas à inhiber la filamentation. D'autre part, les gènes régulés par ces voies (HWP1, ALS, SAP) sont connus pour leur rôle dans la virulence. Entre les formes levure et hyphale, on peut encore trouver d'autres formes morphologiques comme le pseudohyphe et la chlamydospore, qui sont toutefois plus rares.

Adhésines

C. albicans possède un grand nombre de récepteurs à sa surface qui lui permettent de reconnaître les cellules de son hôte et de s'y attacher solidement. Le β-1,2-phosphomannoside se lie ainsi à la galectine via une liaison lectinique. Les protéines de la famille ALS (agglutinin-like sequence) se lie à diverses protéines (laminine, collagène, fibrinogène) ainsi qu'à des cellules épithéliales et endothéliales via des liaisons non-covalentes. Enfin, la protéine Hwp1p (hyphal wall protein) se lie à son substrat de manière covalente par l'action d'une transglutaminase.

Enzymes sécrétées

C. albicans possède toute une gamme d'enzymes hydrolytiques qui sont exprimées différentiellement selon l'environnement. On peut citer par exemple les enzymes de la famille SAP (secreted aspartyl proteinase), qui compte actuellement 10 membres et dont les rôles sont variés (dégradation de protéines, dégradation des structures cellulaires et tissulaires de l'hôte, dégradation du système immunitaire). Leur expression dépend du pH, de la localisation de C. albicans et de sa forme morphologique. C. albicans possède encore des phospholipases (A, B, C et D) et des lipases (1 à 10).

Phénomènes de résistance

Résistance aux analogues de pyrimidine

Certaines souches de C. albicans peuvent développer une résistance à la 5-FC en exprimant des formes mutées de cytosine perméase ou de cytosine déaminase. Mais la majorité des souches présentent des mutations dans le gène FUR1 qui code une phosphoribosyltransférase, empêchant ainsi à la 5-FC de s'intégrer dans l'ARNm lors de sa synthèse.

Résistance aux azoles

La résistance aux azoles est un phénomène courant chez C. albicans. Il intervient généralement lors de traitements prolongés avec le même médicament. La résistance peut intervenir de 4 manières:

• Surexpression de la cible:

La cible des azoles, la 14α-lanostérol déméthylase, peut être surexprimée dans la souche de manière à ce que les molécules d'azoles ne soient jamais assez nombreuses pour inhiber toutes les enzymes présentes. La synthèse de l'ergostérol peut ainsi se poursuivre normalement

• Altération de la cible:

Le gène ERG11 peut être muté de manière à ce qu'il ne code plus qu'une forme modifiée de la 14α-lanostérol déméthylase, dont l'affinité pour les azoles est nettement diminuée. On a actuellement recensé plus de 18 mutations différentes, regroupées dans 3 hot spots différents, qui représentent soit le site d'entrée du substrat ou de l'azole, soit le site de liaison du subtrat/azole, soit l'hème.

• Efflux des azoles:

Les azoles peuvent être expulsés hors de la cellule par la surexpression de transporteurs multidrogues. De cette manière, les azoles ne sont jamais assez concentrés dans la cellule pour réussir l'inhibition d'Erg11p. Deux familles de transporteurs sont impliquées dans ce phénomène: la famille des Major Facilitators (ex.: CaMDR1) et la famille des ATP-binding cassette transporteurs (transporteurs ABC) (ex.: CDR1 et CDR2). La surexpression de cette dernière famille de transporteurs peut intervenir lorsque le facteur de transcription TAC1 est muté.

• Absence d'intermédiaire toxique:

Lorsque la 14α-lanostérol déméthylase est inhibée, il y a accumulation dans la cellule d'un intermédiaire méthylé, le 14α-méthylfécostérol. Ce composé est pris comme substrat par l'enzyme Δ5-6 désaturase codée par ERG3 pour former le 14α-méthyl-ergosta-8,24(28)-dien-3β,6α-diol, un composé toxique. Des souches ont été trouvées qui possèdent des allèles ERG3 déficients. Ces souches ne transforment donc pas les composés méthylés en composés toxiques, ce qui explique leur résistance aux azoles.

Cette absence d'Erg3p est couplée généralement à une résistance à l'AmB, puisque l'absence de la Δ5-6 désaturase coupe la voie de biosynthèse de l'ergostérol.

Résistance aux échinocandines

Les phénomènes de résistance aux échinocandines restent rares. On sait toutefois qu'une mutation dans le gène FKS1 suffit à rendre la souche résistante à l'action des échinocandines.