Le chlorure de zinc anhydre est obtenu à partir de zinc métal et de chlorure d'hydrogène :
Zn + 2 HCl(g) → ZnCl2(s) + H2(g)
Les formes hydratées et le sel en solution aqueuse peuvent être préparés directement en utilisant une réaction acido-basique, par exemple à partir du minerai de sulfure de zinc :
ZnS(s) + 2 HCl(aq) → ZnCl2(aq) + H2S(l)
Le chlorure de zinc commercial contient généralement de l'[eau]) et de l'oxychlorure de zinc produit par hydrolyse. Ces produits peuvent être purifiés comme suit : 100 g de ZnCl2 commercial sont chauffé à reflux dans 800 ml de dioxane anhydre en présence de poussière de zinc métallique. Le mélange est filtré à chaud (pour retirer le zinc), puis refroidi pour former un précipité blanc de chlorure de zinc pur. Les échantillons anhydres peuvent être purifiés par sublimation sous un flux de chlorure d'hydrogène, suivi par un chauffage à 400 °C sous un flux d'azote sec.
Le chlorure de zinc est corrosif et irritant, et doit être manipulé avec précautions. Il est conseillé de porter des lunettes de sécurité et des gants.