Critique littéraire, critique d'art, Mario Praz publie des dizaines de livres, des milliers d'articles, tous consacrés à l'histoire culturelle de l'Europe, qu'il étudie à travers les rapports qu'entretiennent entre eux les différents arts : la littérature, la peinture, la sculpture, mais aussi la décoration d'intérieur, qu'il place à égalité avec les arts majeurs.
L'un de ses essais les plus célèbres, Romantic Agony, qu'il écrit d'abord en anglais, est une étude exhaustive du romantisme noir qui caractérise les auteurs européens des XVIIIe et XIXe siècles. Auteur de nombreuses études sur Shakespeare, Edgar Poe, T. S. Eliot ou William Wordsworth, il traduit certains de ces écrivains en italien. Son œuvre critique porte sur l'Angleterre de la Renaissance à l'époque victorienne, mais également sur la littérature française, américaine, espagnole, allemande, russe ou italienne (dont il définit le genre romanesque, au XIXe siècle, comme du « roman Biedermeier »).
Admiré par Philippe Jullian, W. H. Auden, Pietro Citati, Marc Fumaroli, Franco Maria Ricci ou Patrick Mauriès, celui que les Romains, pendant un demi-siècle, surnommèrent le « professeur Praz », ou plus communément « le Professeur » sans même avoir besoin de préciser son nom, est en outre l'auteur de plusieurs ouvrages de référence sur l'histoire de la décoration et d'un essai sur le sculpteur Antonio Canova.
Son autobiographie, La Casa della vita (La Maison de la vie), est considérée comme un chef-d'œuvre par Edmund Wilson.