À Vienne, Servet publie anonymement un nouveau brûlot, la Christianismi restitutio, un ouvrage en 7 tomes, et se lance dans une dispute par correspondance avec Calvin. Déjà, en 1546, il lui avait écrit, et celui-ci lui avait répondu. Ils s'envoient des dizaines de pages. De formation, Calvin était juriste. Il acceptait le dialogue, mais jusqu'à un certain point. En 1546, il écrit à un pasteur : "Si Michel Servet vient à Genève, je ne réponds pas qu'il puisse en sortir vivant". Comment interpréter cette phrase de Calvin ? Manifestement, il ne supportait plus tout dialogue avec Servet. Il faut dire que ce dernier l'interpellait vigoureusement, et n'hésitait pas à le traiter d'ignare ou d'âne.
Il se passe alors une affaire qui va avoir pour Servet de graves conséquences. À Genève, un certain Guillaume de Trie entre en dialogue avec l'un de ses cousins restés à Lyon. Ce cousin écrit à Guillaume de Trie que les Genevois mènent une vie désordonnée et que la pagaille y règne. Guillaume de Trie prend alors la mouche et répond qu'à Vienne, on tolère les pires hérétiques, au point de les héberger au palais archiépiscopal, alors que l'on mène au bûcher sept étudiants protestants originaires de Lausanne. Arneis demande des précisions. De Trie lui apprend que quelqu'un nie la trinité, et jusqu'à la divinité de Jésus-Christ, et que cet homme est néanmoins le médecin de l'archevêque de Vienne. Arneis demande alors des preuves, que Guillaume de Trie va trouver chez Calvin. De Trie savait que Calvin avait entretenu toute une correspondance avec Servet. Celle-ci n'était pas confidentielle, puisque l'essentiel en avait été imprimé par Servet lui-même. Il faut le dire à la décharge de Calvin. De Trie avait prévenu Calvin de ce qu'il voulait envoyer un certain nombre de textes à son cousin de Lyon. Calvin était réticent, ce qui prouve qu'il n'avait pas la conscience tranquille en remettant ces textes à de Trie. Il le fit quand même. Ainsi, on ne peut pas dire que Calvin a dénoncé Servet à l'Inquisition mais, en laissant de Trie le faire, il devait bien se douter que l'histoire allait mal se terminer. Ainsi, des documents autrefois chez Calvin se sont retrouvés, sans qu'on sache très bien comment, en possession de l'Inquisition à Lyon. Ils ont servi à condamner Michel Servet.
Servet est donc arrêté par l'Inquisition à Vienne, mais il parvient à s'évader. Le procès est tout de même tenu par contumace et Servet condamné à mort pour l'exemple, en effet, l'Inquisition ira jusqu'à brûler une effigie de Servet pour le symbole de la répréhension des hérétiques. Servet ayant pris la fuite se rend à Genève pour des raisons obscures.
Le dimanche, Michel Servet se rend au culte au temple où Calvin prêche. À la sortie du temple, Michel Servet est arrêté le 13 août 1553, sans doute à l'instigation de Calvin. S'entama alors un long et fastidieux procès. En effet l'Etat de Genève ne pouvait en aucun cas appliquer la même sentence que l'Inquisition catholique pour une questions de moeurs.
Il faut dire que le parti des libertins avait pratiquement pris le pouvoir au Conseil des Deux-Cents qui gouverne la ville. Ses membres sont tous des adversaires de Calvin et en général favorables à Servet. Certains pensent qu'il avait été appelé à Genève par les ennemis de Calvin, qui voulaient se servir de lui comme d'un instrument pour se débarrasser du réformateur. Paradoxalement, ils ne veulent pas apparaître comme des hérétiques. Ils ne le défendront pas quand il aurait fallu le faire. Servet sera victime de la situation la plus mauvaise pour lui, mais aussi pour Calvin. Certains ne pensaient qu'à bannir Servet, ce qui aurait pu se produire. Mais quand Servet, lassé par des semaines de détention - détenu depuis le mois d'août, il est mort le 27 octobre -, s'emporta et attaqua Calvin, il alla jusqu'à dire : "C'est lui ou moi. Il s'agit de savoir qui vous voulez suivre". Ayant l'habitude des affaires de l'État, on savait que Calvin avait des aptitudes pour gouverner, ce qui n'était sûrement pas le cas de Michel Servet. Cela fut donc très maladroit.
Cependant, durant la durée de son emprisonnement, Servet prépara une défense pour le moins complexe. Le procès fut extrêmement long car les magristrats ne parvenaient pas à comprendre les positions de Servet. Le Conseil pris donc la décision de faire appel à Calvin, en tant qu'expert théologien. Calvin avait donc pour rôle de déterminer si la pensée de Servet était chrétienne ou hérétique.
Voici ce qu'écrit Michel Servet de sa prison:
Cette requête était accompagnée de certains articles sur lesquels il demandait que Calvin soit interrogé.
Malheureusement pour lui le théologien se prononce contre Michel Servet. Au milieu du conflit d'intérêts qui oppose Calvin à ces adversaires, la décision est prise de demander l'avis des cantons réformés de Suisse.Le mois de septembre 1553 passe alors dans l'attente des résultats. Les réponses arrivèrent début octobre et furent catégoriques: les Églises réformées de la Confédération approuvent à l'unanimité l'action du Conseil dirigé par Ami Perrin de neutraliser cette menace Calvin s'oppose à la mort sur le bûcher de Michel Servet, et réclame une mort moins spectaculaire et douloureuse mais il n'est pas écouté [références ???].
C'est dans l'actuel jardin de La Colline, clinique privée située au bas de Champel, que Michel Servet a été attaché à un poteau et brûlé vif sur ordre du Grand Conseil, le 27 octobre 1553: