Protéine nef - Définition

Introduction

La protéine nef est impliquée dans l'infection par le VIH qui cause une déplétion progressive du nombre des lymphocytes CD4 et une altération de leur fonction, amenant à l'immunodéficience associée au sida.

En plus des trois protéines classiques des Rétrovirus (Gag, Pol et Env) et des deux protéines régulatrices (Tat et Rev) qui sont essentielles à la réplication virale, le génome du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) code également quatre autres protéines dites accessoires, Nef, Vif, Vpr et Vpu. Ces protéines, qui ne sont pas requises au cours de test de réplication in vitro, sont en revanche indispensables au cycle viral in vivo.

La protéine Nef du VIH apparaît être un déterminant clé de la déplétion des lymphocytes CD4 in vivo. Elle a la capacité de se lier à de nombreuses protéines de transduction du signal cellulaire et ainsi suivant son action sur divers composants du cycle viral, tant cellulaires que viraux, permettrait d'augmenter la production virale.

Définition

La protéine Nef est une protéine myristylée de 27 à 35 kDa fortement conservée en séquence au sein de la famille des lentivirus des primates, notamment les virus d'immunodéficience humaine de type 1 et de type 2 (VIH-1 et VIH-2) et leur homologue simien : le virus de l'immunodéficience simienne (VIS). Elle est cruciale pour la virulence et le développement du Syndrome de l’ImmunoDéficience Acquise (SIDA). Le nom de Nef, qui provient de Négative Factor, trouve son origine parmi une des nombreuses fonctions de Nef.

Plusieurs fonctions biochimiques de cette protéine ont été découvertes. D'une part, Nef permet de maintenir l'infectivité optimale du virus et, d'autre part, elle perturbe différentes fonctions immunologiques de la cellule hôte. Celles-ci sont représentées par la perturbation de la transduction des signaux cellulaires et la diminution de l'expression membranaire des molécules impliquées dans les activités clés de la défense immunitaire, comme CD4 et CMH-I.

Role de la protéine virale nef dans la pathogenèse de l infection a VIH

Nef est un des gènes du virus du VIH particulièrement important pour déclencher une atteinte du système immunitaire et un SIDA. En effet, si le gène Nef du virus est absent ou non fonctionnel, celui-ci ne peut plus déclencher de maladie. De plus, dans des expériences chez l'animal, il a été montré que les virus sans leur gène Nef, non seulement ne causent pas de maladie, mais sont capables de protéger l'animal d'une infection par un virus pleinement actif. C'est une piste sérieuse poursuivie par les chercheurs pour développer un vaccin ou de nouveaux médicaments contre le SIDA.

Afin de pénétrer dans la cellule, le virus utilise le récepteur spécifique CD4 retrouvé à la surface de la cellule. L'enveloppe du virus reconnaît CD4 et le virus fusionne avec la cellule. Toutefois, le virus doit se débarrasser du CD4 sinon, lorsqu'il essaie de sortir de la cellule infectée afin de se propager et infecter les cellules avoisinantes, son enveloppe est capturée par CD4, et le virus y perd toute sa capacité d'infecter d'autres cellules.

C’est dans ce contexte que plusieurs fonctions biochimiques de la protéine Nef ont été découvertes. Comme les autres protéines accessoires des VIH, Nef est une protéine plurifonctionnelle qui intervient au cours de l’infection en perturbant des voies métaboliques essentielles au fonctionnement de la cellule infectée, afin d’optimiser la réplication virale et de limiter les mécanismes de défense de l’hôte. D'une part, Nef permet de maintenir l'infectivité optimale du virus et, d'autre part, elle perturbe différentes fonctions immunologiques de la cellule hôte. Celles-ci sont représentées par la perturbation de la transduction des signaux cellulaires et la diminution de l'expression membranaire des molécules impliquées dans les activités clés de la défense immunitaire, comme CD4 et CMH-I.
La capacité de Nef d'augmenter la virulence des virus repose essentiellement sur sa fonction de réduire le taux de récepteurs cellulaires présents sur la membrane plasmique. Nef permet en effet de diminuer la concentration de CD4*, et d'un récepteur présent dans la synapse immunitaire*, CMHI présent sur surface des lymphocytes T, cette activité concerne également d’autres protéines membranaires ; les molécules de classe II du CMH (CMH-II), la molécule co-stimulatrice CD28, les cytokines membranaires TNF (tumor necrosis factor) et LIGHT et la lectine DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin) exprimée à la surface des cellules dendritiques.
L’effet de Nef se traduit par une diminution de l’expression membranaire des molécules CD28 et du CMH-II matures et, inversement, par une augmentation de l’expression de TNF, LIGHT et DC-SIGN, ainsi que des molécules du CMH-II immatures. Ces effets de Nef décrits dans des modèles in vitro pourraient rendre compte de son importance comme facteur de virulence in vivo. La réduction de l’expression de surface de molécules du CMH-I (HLA-A et HLA-B) et CMH-II fonctionnelles pourrait constituer un mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire, alors que l’absence d’effet sur les molécules HLA-C protégerait les cellules infectées de la lyse par les cellules NK . La modulation de l’expression de CD4 contribue à l’augmentation de l’infectivité virale en favorisant le bourgeonnement des virions à la surface cellulaire, mais également en permettant une incorporation optimale des glycoprotéines d’enveloppe dans les particules virales . Enfin, l’augmentation de l’expression de DC-SIGN à la surface des cellules dendritiques augmenterait l’adhérence des lymphocytes T afin de faciliter la transmission virale

Nef est une protéine capable de lier simultanément différentes protéines, de nature diverse, comme des récepteurs cellulaires (TCR : T-Cell Receptors) et des kinases. Nef permet également le recrutement de la machinerie d’endocytose et l’intégration de protéines membranaires dans des vésicules. Enfin, Nef pourrait permettre une formation plus efficace des particules virales à la membrane.