Les autorités médicales de nombreux pays développés ont mis en place des campagnes de vaccination destinées à enrayer l'épidémie au début de l'hiver. Bien que le seuil d'immunité grégaire pour la grippe A ne soit pas connu, une immunisation de 50 à 60 % de la population semble suffisante et dans la plupart des pays des campagnes de vaccination massives (c'est-à-dire ne couvrant pas seulement les personnes à risque) ont été programmées.
Alors que les premiers vaccins avaient été annoncés comme potentiellement disponibles début juillet par Novartis, il aura fallu l'automne 2009 avant de les recevoir. Par ailleurs, des vaccins spécifiques aux nourrissons seraient envisagés. Les premiers essais cliniques qui viseront à démontrer l'efficacité du vaccin, l'absence d'effets secondaires, déterminer la meilleure dose et de la stratégie optimale ont débuté en août.
Le CDC avait d'abord estimé que deux injections seraient nécessaires à trois semaines d'intervalle pour la grippe A (H1N1) (et une troisième pour la grippe saisonnière) pour offrir le maximum de protection. Les enfants de moins de neuf ans pouvant avoir besoin de quatre injections. « Une injection donnera probablement peu d'immunité, 10 à 20 pour cent au plus ».
En juin, la Secrétaire à la santé et aux services sociaux des États-Unis, Kathleen Sebelius, a signé un décret conférant l'immunité aux fabricants de vaccins contre la grippe H1N1, en cas de poursuite judiciaire suite au nouveau vaccin contre cette grippe dans le cadre du PREP Act. Le gouvernement américain a pris cette mesure afin d'encourager les fabricants à produire le vaccin.
La France a commandé 94 millions de vaccins, plus 34 millions optionnels pour 2010 auprès de trois laboratoires (Sanofi-Pasteur, GlaxoSmithKline (GSK) et Novartis). Les premiers vaccins ont été réservés aux personnes travaillant dans les secteurs de la santé, des secours et de la sécurité. Les centres de vaccination ont été ouverts au public le 12 novembre 2009.
Détail des quantités de vaccins commandées (volumes en doses uniques et prix unitaire hors-taxes) :
Le montant total de la commande serait d'environ 712 millions d'euros.
Le 31 juillet 2009, en Grèce, le ministre de la Santé, Dimítris Avramópoulos, a déclaré à la presse que « sur instruction du Premier ministre (Konstantínos Karamanlís), il a été décidé de vacciner tous les ressortissants et résidents du pays, sans exception ».
Le 19 novembre 2009, l'OMS conclut grâce aux rapports de 16 pays ayant mené une campagne de vaccination nationale que « toutes les données traitées à ce jour indiquent que le vaccin pandémique atteint l'excellent niveau de sécurité du vaccin de la grippe saisonnière, qui est utilisé depuis plus de 60 ans. »
En France, sur les cinq millions de personnes vaccinées contre la grippe A (H1N1) au 30 décembre 2009, l'Afssaps fait état d'un total de 2 657 signalements d'effets indésirables, 8 cas de mort intra-utérine et 5 cas de fausse couche, et précise « À ce jour, aucune donnée ne permet de relier ces événements à la vaccination ». Le taux moyen de notification de 5,3 par 10 000 vaccinations reste acceptable pour l’Afssaps qui ne remet pas en cause la balance bénéfice-risque des quatre vaccins grippaux Pandemrix, Panenza, Celpavan et Focetria. Sur ces 2 657 signalements d'effets indésirables, 2 390 (6,4 pour 10 000 doses) font suite à une injection de Pandemrix, le vaccin le plus utilisé en France, dont 96,5 % de cas « non-graves » ; 258 (1,8 pour 10 000 doses) font suite à la vaccination avec le Panenza (Sanofi Aventis) ; quatre cas font suite à la vaccination avec le Celpavan (Baxter), dont une observation grave.
Au Japon, sur les 15 millions de personnes vaccinées contre la grippe A (H1N1) au 31 décembre 2009, les institutions médicales auraient rapporté 1 900 cas d'effets secondaires et 104 morts, dont environ 80 % avaient 70 ans ou plus. Le ministère de la Santé a annoncé qu'il conduira une enquête épidémique pour savoir si la vaccination a pu augmenter le risque de mort pour les personnes atteintes de sérieuses maladies chroniques.
Selon Le Figaro du 20 octobre 2009 concernant les risques inhérents au vaccin contre la grippe A (H1N1) de 2009 : « Pour l'instant, les seuls à avoir été mis en évidence lors des essais thérapeutiques, sont une douleur/rougeur au point d'injection ou encore des maux de tête et un peu de fièvre transitoire. »