En 1979, des divergences apparaissent au sein de Médecins sans frontières à l'occasion de l 'opération "Un bateau pour le Vietnam", Bernard Kouchner défendant l'idée qu'il faut affréter un navire, avec à son bord médecins et journalistes, afin de pouvoir soigner et aussi témoigner des violations des droits de l'homme sur le terrain. Cette opération est jugée trop médiatique par les autres dirigeants : Kouchner et une quinzaine de responsables quittent l'association pour fonder, en mars 1980, Médecins du Monde .
L'association se développe en intervenant lors des grandes crises qui ont marqué les années 1980 comme en Afghanistan, au Salvador, en Arménie… Médecins du Monde lutte aussi contre l'exclusion en France : elle ouvre, en 1986, un centre de soins et en 1987 le premier centre de dépistage du VIH, volontaire, anonyme et gratuit à Paris.
La chute du mur de Berlin marque le passage à un monde global et complexe. Médecins du Monde milite avec d'autres ONG pour la création d'une Cour pénale internationale. Elle intervient en ex-Yougoslavie, en Somalie, au Rwanda, au Burundi, au Zaïre/Congo, en Iran, au Kosovo, en Turquie, au Timor, en Tchétchénie... L'association connaît une croissance importante : à la fin des années 90, plus de 70 missions sont mises en œuvre à travers le monde, dans plus de 50 pays.
L’action humanitaire devient de plus en plus difficile sur le terrain. Les contours des conflits sont moins nets, les ONG entrent sur la scène diplomatique… Médecins du Monde réaffirme sa position : une association de soignants militants et indépendants.
Elle maintient sa présence auprès des plus vulnérables, partout dans le monde, et développe son action en matière de réduction de risques liés à l'usage des drogues. Elle intervient en Afghanistan, dans les Territoires palestiniens, en Tchétchénie, au Maroc, en Côte d'Ivoire, en République démocratique du Congo, au Zimbabwe, au Libéria, en Haïti, au Soudan, en Indonésie, au Liban…