Il est communément admis qu'il constitue la frontière nord de la Patagonie argentine. En fait, si cela est politiquement exact (on retrouve au sud de son lit toutes les provinces de Patagonie argentine), ce n'est pas tout à fait vrai écologiquement, puisque les biomes de Patagonie sont encore présents dans la frange sud des provinces situées au nord de son lit. Sa longueur est de 1114 km.
Il a ses sources dans la Cordillère des Andes (approximativement aux 36°09′02″S 70°23′47″O / -36.15056, -70.39639), entre le cordon Mary au nord et les pentes du volcan Domuyo au sud, non loin de la localité argentine d'El Montón, c’est-à-dire à l'est du col transandin frontalier de "Paso Barrancas".
Cours supérieur
Dans son cours supérieur andin, on le nomme Río Barrancas. Il y reçoit comme affluent principal ( à 36º49' sud) à gauche, le Río Grande qui apporte en fait plus des trois quarts de son débit. Puis il suit une direction générale sud-est jusqu'à son embouchure, formant un delta dans l'Océan Atlantique et ce à l'intérieur de la province de Buenos Aires.
Cours inférieur
Après avoir reçu sur sa gauche les eaux abondantes du Río Grande (Mendoza), le fleuve abandonne la région montagneuse des Andes. Il coule dès lors dans une vallée étroite et encaissée, au travers d'une région aride, parallèlement au Río Negro, avec lequel il forme un interfluve assez étroit. Il forme la frontière entre les provinces de Mendoza et de Neuquén puis entre celles de La Pampa et de Río Negro.
Cette vallée n'abrite qu'une population clairsemée, à l'inverse de celle du Río Negro. L'agglomération la plus importante est la ville pampéenne limitrophe de la province de Río Negro, de Veinticinco de Mayo. Non loin de celle-ci a été édifié le barrage de Casa de Piedra ou de Rucacurá, ce qui a créé le vaste et beau lac artificiel Casa de Piedra.
Les 320 derniers kilomètres sont navigables pour des embarcations de moins de 7 pieds de tirant d'eau (section Pichi Mahuida-Atlantique).