Son nom reste attaché à un signe clinique (signe de Lasègue) observé dans la névralgie sciatique, une affection à laquelle il consacra un important travail en 1864. Curieusement, Lasègue n'a lui-même rien écrit sur ce signe et ce sont ses élèves qui, après sa mort lui en attribuèrent la paternité.
Si Lasègue s'intéressa à des aspects variés de la médecine, il considérait la physiologie et la psychiatrie comme complémentaires l'une de l'autre, et portait un intérêt particulier aux troubles psychosomatiques.
En 1849, il fit paraître, avec Trousseau, des articles sur les maladies éruptives, la diphtérie, le rachitisme, le traitement de la danse de Saint-Guy (Chorée de Sydenham) ; en 1852, il décrit les accidents vasculaires cérébraux qui surviennent au cours du mal de Bright (Insuffisance rénale chronique) et y ajoute ses observations personnelles et, un an plus tard, il publie les « Recherches nouvelles sur le mal de Bright ». Il se montra très critique vis-à-vis de la pathologie cellulaire qu’avait publiée Rudolph Virchow en 1858 ; cette prise de position déplut fortement et la polémique dura plusieurs années. En 1868, il produisit un grand ouvrage didactique « Le Traité des Angines ». Puis trois sujets s’imposèrent à lui : l’alcoolisme, l’hystérie et la paralysie générale.
La première étude de Lasègue sur l’alcoolisme date de 1853, la dernière de 1882 ; entre ces deux publications, quatre autres ont pris place : il fait part de ses investigations en allant des troubles digestifs aux troubles psychiques mais surtout il assigne à la dipsomanie sa place définitive : « Processus par accès, répétition forcée des mêmes abus, entrainement spontané…, le dipsomane se comporte comme certains aliénés onanistes ».
En 1852, il décrivit le délire de persécution, connu sous le nom de « maladie de Lasègue » qui est une forme de paranoïa.
Les manifestations de l'hystérie tiennent une grande place dans l'œuvre de Lasègue ; en 1854, il décrit la toux hystérique puis en 1864, l’ataxie ; sa description de l’anorexie hystérique est toujours d’actualité.
Autre sujet de prédilection, la paralysie générale, auquel il consacre sa thèse d'agrégation mais sur lequel il modifia ses idées et finit par admettre que cette pathologie ne répondait pas à un type unique mais qu’il existait des types voisins au point que « le nom ne devrait plus servir qu’à désigner un vaste genre de maladies cérébrales chroniques comprenant plusieurs espèces pathologiques distinctes et non une espèce morbide unique ».
Dans ses dernières années, son activité ne se relâche pas : les études sur les exhibitionnistes, le vol à l'étalage, la mélancolie perplexe, la folie à deux, l'épilepsie par malformation du crâne sont restées célèbres. En 1881, il éditait la « Technique de l’auscultation pulmonaire à l’usage des étudiants en médecine » suivit en 1882 par un traité sur la « Technique de la palpation et de la percussion à l’usage des étudiants en médecine ».
Son gendre, Albert Blum publie, en 1884, les « Etudes Médicales du Professeur Ch. Lasègue » chez Asselin et Cie avec la collaboration de nombreux médecins qui constituaient sa famille médicale.