L'arrêt d'un ISRS nécessite une diminution progressive de la dose prescrite pour éviter un syndrome de sevrage qui a lieu lorsque que l'arrêt est fait en une seule fois ; les symptômes de ce sevrage serait alors de l'irritabilité, des étourdissements ou de la paresthésie.
Les principaux effets secondaires liés aux ISRS sont les nausées (15 % des patients), la somnolence (6,9 %) (particulièrement en début de traitement), l'insomnie (9,2 %), les céphalées (15,8 % des patients) ou la diarrhée (8 %). La revue Prescrire fait état lors des essais cliniques comparatifs, d'un arrêt de traitement pour effets indésirables pour 5,9 % des patients. Ainsi 73 % des patients sous escitalopram rapportent un événement indésirable.
La prise de poids est quasi inexistante, 0,6 kg après 6 mois de traitement contre 0,2 kg avec un placebo.
On peut signaler aussi une légère baisse de la libido et un retard de l'éjaculation (9 % des patients).
L'interaction médicamenteuse la plus courante est l'association avec d'autres substances à action sérotoninergiques (qui augmente la sérotonine) comme les antidépresseurs IMAO ou tricycliques, le millepertuis ou les suppléments en 5-HTP, qui peuvent conduire à un syndrome sérotoninergique (excès de sérotonine dans le cerveau).