Le docteur Hamilton Othanel Smith, né le 23 août 1931, est un microbiologiste américain.
Diplômé de l'University Laboratory High School of Urbana, Illinois, il a poursuivi ses études d'abord à l'University of Illinois at Urbana-Champaign, puis en 1950, à l'University of California, Berkeley, où il obtint son bachelor of arts (doctorat) en mathématiques en 1952. Il obtint son diplôme de médecine à l'université Johns-Hopkins en 1956.
Il a obtenu le prix Nobel de médecine en 1978 pour avoir découvert « des enzymes de restrictions » (de type II) et « leur application aux problèmes de génétique moléculaire », avec Werner Arber et Daniel Nathans.