Peroxisome proliferator-activated receptor - Définition
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Introduction
Le peroxisome proliferator-activated receptor ou récepteur au facteur activé de prolifération des peroxysomes, ou PPAR, est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gènes cibles impliqués notamment dans le métabolisme et l'adipogenèse.
Nomenclature
Trois types de PPAR ont été identifiés : alpha, gamma et delta (bêta).
- α (alpha) - exprimé dans le foie, les reins, le cœur, les muscles, le tissu adipeux, et autres.
- γ (gamma) - bien que transcrit par le même gêne, ce PPAR existe sous trois formes :
- δ (delta) - exprimé dans plusieurs tissus mais de façon plus importante dans le cerveau, le tissu adipeux et la peau.
Mécanisme d'action
Les PPARs activent la transcription de leurs gènes cibles en formant un hétérodimère avec les RXR. L’hétérodimère se fixe sur une séquence spécifique de l’ADN appelée PPRE ( pour peroxisome proliferator response element) composé de la répétition demi-sites dont la séquence consensus est AGGTCA, espacé d’un nucléotide.
Le changement de conformation du LBD après fixation du ligand induit le recrutement des co-régulateurs. En l’absence de ligand ou en présence d’un antagoniste le récepteur nucléaire interagit avec des corépresseurs transcriptionnels (NCoR ou/et SMRT), qui bloquent la fixation des co-activateurs et l’initiation du complexe transcriptionnel. L’échange du co-répresseur par le co-activateur est réalisé par l’intermédiaire d’une protéine NCoEX permettant la transition d’un état répressif à un état actif par ubiquitination des co-répresseurs.
Le PPAR activé recrute le complexe SWI/SNF de remodellage de la chromatine qui relache localement la structure nucléosomique. Le second groupe modifie la chromatine en modifiant les histones par acétylation, méthylation, phosphorylation ou ubiquitination. CBP/p300 se lie au récepteur PPAR au niveau de LBD – sur un motif LXXLL hautement conservé pour les cofacteurs. CBP/p300 a une activité d’histone acétyl-transférase (HAT) et de recrutement des facteurs initiant la transcription. Les protéines de la famille p160 se composent de trois groupes de co-activateurs (SRC1/NCoA1, TIF2/SRC2 et pCIP/RAC3/ACTR/AIB1/TRAM1/SRC3). Ces protéines présentent également des activités enzymatique HAT, mais également jouent un rôle important dans le recrutement du complexe transcriptionnel Pol II. Les protéines CARM-1 et PRMT-1, elles aussi séquentiellement recrutées, sont des histones méthyles transférases qui augmentent l'activité transcriptionnelle.
En plus de ces cofacteurs transcriptionnels généraux, PPAR possède des cofacteurs propres qui régulent spécifiquement son action au niveau de différents tissus cibles. Le PPARgamma co-activator 1 alpha (PGC1α) stimule la biogenèse mitochondriale, contrôle la thermogenèse et la réponse hépatique au jeûn (la néoglucogenèse) par l’interaction au récepteur nucléaire PPAR, HNF4 et MEF2s. Les PPAR interacting-protein (PRIP/RAP250) et les PRIP interacting-protein ont une activité méthyletransférase.
Structure
Comme tous les récepteurs nucléaires le PPAR est structuré en quatre régions distinctes. Un domaine N-terminal possède une fonction trans-activatrice indépendante du ligand (AF-1). Le domaine de liaison à l'ADN ou DBD est constitué de deux doigts de zinc caractéristique de la superfamille des récepteurs nucléaires. PPAR possède une région charnière ou hinge précédant le domaine de liaison du ligand ou LBD possèdant une fonction trans-activatrice dépendante du ligand (AF-2).
Le LBD est constitué de 12 hélices alpha et de 4 feuillets beta constituant une large cavité hydrophobe, site de fixation du ligand. L’ensemble ligand - domaine E (LBD) offre la surface principale pour la dimérisation et l’interaction avec les corégulateurs transcriptionnels.
