5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase - Définition

Introduction

L’enzyme 5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase est nommé MTHFR. C'est un homodimère présent dans le cytoplasme. MTHFR est localisée dans la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Elle possède un site de liaison pour le FAD et est constituée de 656 acides aminés. Son poids moléculaire est de 74597 Da. Son gène est composé de douze exons et se situe sur le chromosome 1 à la position 1p36.3. Elle catalyse la conversion du 5, 10-méthylènetétrahydrofolate (5,10-CH₂-FH₄) en 5-méthyltétrahydrofolate (5-CH₃-FH₄) en utilisant le NADPH. MTHFR catalyse la réaction irréversible :

MTHFR et le métabolisme de l’homocystéine

MTHFR est une enzyme intervenant dans le métabolisme de l’homocystéine. L’homocystéine est un acide aminé soufré découvert par le biochimiste, Vincent Du Vigneaud en 1933. Il n’est pas retrouvé dans la structure des protéines mais constitue un intermédiaire important dans la fonction de donneur de méthyle de la méthionine et dans le métabolisme de la méthionine vers d’autres acides aminés soufrés comme la cystéine¹.

Homocystéine: HS-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH

Méthionine: CH₃-S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH

La méthionine, acide aminé essentiel apporté uniquement par l’alimentation, est transformée en S-adénosyl méthionine (SAM) par la S-adénosyl méthionine synthase. La SAM est l’un des principaux donneurs de méthyle dans les réactions biochimiques chez les mammifères et en donnant son méthyle elle se transforme en S-adenosyl-homocystéine (SAH). Cette dernière est à son tour hydrolysée en homocystéine par une réaction réversible catalysée par la S-adenosyl homocystéine hydrolase. L’homocystéine formée est soit reméthylée en méthionine soit catabolisée par transsulfuration en donnant une cystéine¹.

La voie de transsulfuration est en bleu et la voie de reméthylation est en rouge

La transsulfuration

L’homocystéine transfère son groupement thiol à une molécule de sérine qui deviendra une cystéine, les carbones restant de l’homocystéine rejoindront le cycle de Krebs. La première étape de condensation homocystéine-serine est catalysée par une enzyme à coenzyme B6, la CBS. Il y a alors formation de la cystathionine. Celle-ci est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate ^1,3.

La reméthylation

MTHFR est essentielle au fonctionnement de la voie de reméthylationde l’homocysteine. 5-CH₃-FH₄ provenant de la transformation de 5,10-CH₂-FH₄ par MTHFR est utilisé comme donneur du groupement méthyle, lors de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine. Cette réaction est catalysée par la méthionine synthase (MS) qui a pour cofacteur la vitamine B12. 5,10-CH₂-FH₄ est dérivé des folates (vitamine B9) contenue dans l’alimentation. L’activité de l’enzyme MTHFR et l’apport alimentaire en folates vont donc influencer la disponibilité en 5-CH₃-FH₄ pour méthyler l’homocystéine^1,3.

La régulation nutritionnelle

Lors d’une alimentation normale, le métabolisme de l’homocystéine chez des sujets sains se divise équitablement entre la transsulfuration et la reméthylation. Lorsque l’apport en méthionine est normal, la molécule d’homocystéine est recyclée environ deux fois par la voie de reméthylation avant d’être catabolisée par la voie de transsulfuration. Lorsque l’apport en méthionine augmente, la voie de transsulfuration est utilisée principalement par l’homocystéine. La capacité de l’organisme à adapter l’utilisation de l’homocystéine en fonction de l’apport en méthionine implique l’existence d’une régulation commune aux deux voies. Cette régulation commune va se faire par la S-adénosyl méthionine (SAM) qui en fonction de sa concentration peut inhiber ou non MTHFR orientant ainsi l’homocystéine vers la voie de transsulfuration ou de reméthylation. Lorsque l’apport en méthionine est élevé, il va en résulter une augmentation de la concentration intracellulaire de S-adenosyl-méthionine ce qui inhibe la MTHFR et active la cystathionine betasynthase (CBS). CBS est impliqué dans la voie de transsulfuration. A l’opposé, lorsque l’apport en méthionine est faible, la concentration en SAM n’est pas suffisante pour inhiber la MTHFR. La voie de reméthylation est alors favorisée et la CBS n’est pas stimulée ^1,2.