Alors que la communauté scientifique attribue aux campagnes de vaccination la disparition de graves maladies, de nombreux historiens et hygiénistes attribuent plutôt cette disparition à l’amélioration des conditions d’hygiène et de l'alimentation au cours du temps. Ils soutiennent également que l’immunité spécifique produite par la maladie elle-même, pour ceux qui lui survivent, serait plus durable que celle produite par le vaccin, qui serait éphémère.
Les vaccins peuvent avoir des effets indésirables. Le vaccin étant administré à des personnes saines, la population est moins encline à tolérer les effets indésirables. L’attention du public est moins portée sur les maladies, qui tendent à disparaître, que sur les effets indésirables éventuels. C’est devenu un défi pour les autorités de conserver le soutien des populations pour les campagnes de vaccination.
Le nombre de vaccins administrés simultanément aurait pour effet d’affaiblir le système immunitaire. L’autisme a été présenté comme une conséquence possible de cet affaiblissement et a conduit un certain nombre de parents à éviter ou reporter la vaccination de leurs enfants.
Certaines études semblent pourtant contredire cette supposition.
L’opposition pour des raisons religieuses au principe d'une immunisation artificielle précède la vaccination à proprement parler. Cette opposition a cependant bien d’autres fondements puisque sous l'action de médecins et d'élus opposés à la vaccination imposée, l'obligation vaccinale, en France, fut abolie avant la deuxième guerre mondiale avant d'être rétablie durablement dès 1940 sous le régime de Vichy.
Un sermon de 1772 intitulé « la pratique dangereuse et pécheresse de l’inoculation » par le théologien Edward Massey laissait entendre que la variolisation était une « opération diabolique » quand les maladies de Dieu étaient là pour punir leurs victimes du péché.
Cependant, selon Pierre Burney «Il n’est pas douteux qu’il y ait eu des croyants pour considérer la vaccination comme une innovation suspecte et impie mais cette opposition semble avoir été grossie (…) pour les besoins de lutte anticléricale ».
Il existe de nos jours un groupe religieux fondamentaliste influent aux États-Unis, le Family Research Council, qui déconseille le vaccin contre le papillomavirus humain aux jeunes filles parce qu’il risquerait de favoriser la « promiscuité sexuelle » en laissant penser qu’avec ce traitement « le sexe serait sans risque ». Le risque étant perçu comme une manière de maintenir les jeunes femmes dans la voie de la chasteté jusqu'au mariage.
Les Talibans, quand ils avaient le pouvoir en Afghanistan, ont émis des fatwas contre la vaccination qu'ils percevaient comme une tentative de s'opposer à la volonté d'Allah et un moyen pour les Américains de stériliser les femmes musulmanes. Ils ont même assassiné le directeur de la campagne de vaccination de la Bajaur Agency au Pakistan.
Le Vatican a exprimé en 2005 des inquiétudes au sujet de la composition du vaccin contre la rubéole préparé en partie à partir de cellules provenant de fœtus humains, concluant cependant que tant qu’il n’existait pas de choix alternatif, il était acceptable que les catholiques utilisent le vaccin existant mais en précisant que c'était « un choix injuste qui devait être éliminé rapidement » (lorsqu'une alternative serait possible).
Plusieurs courants de « médecines non conventionnelles » s’opposent à la vaccination, comme la naturopathie, certains homéopathes, certains chiropracteurs et l’anthroposophie.
Daniel Palmer, le fondateur de la chiropractie, écrivait « c’est le sommet de l’absurdité que de tenter de protéger une personne de la variole en lui administrant un poison animal dégoûtant ».
Certaines critiques pensent que le seul profit financier explique l’obligation vaccinale, conduisant même les laboratoires pharmaceutiques à omettre ou supprimer des informations importantes sur les dangers éventuels et l’efficacité des vaccins. Les laboratoires affirment pourtant que la marge de profit sur les vaccins est faible. Cependant au début du XXIe siècle le marché du vaccin s’est élargi avec de nouvelles spécialités, vaccins monovalents ou combinés, comme le Prevnar (en France Prévenar), le Gardasil, le Pediarix, etc., qui rapportèrent chacun plus d’un milliard de dollars en 2008.
En Europe, seule l’Italie impose une obligation vaccinale comparable à la France. Les associations qui luttent contre la vaccination obligatoire font de cette particularité française l’élément principal de leur combat. L’obligation vaccinale est présentée comme une atteinte à la liberté individuelle. Mais, depuis le début des campagnes de vaccination, pour les hygiénistes : « la coercition légale, dans la limite où elle est démontrée nécessaire à la protection de la santé publique du plus grand nombre, non seulement est nécessaire mais s’impose aux sociétés ».