Une fois l'hyponatrémie (et donc l'hyperhydratation intra-cellulaire) affirmée, on se penche sur l'état du secteur extra-cellulaire afin d'affiner le diagnostic et remonter jusqu'à l'origine du désordre.
Le tableau résulte de pertes d'eau et de sel avec des pertes prédominantes sur le sel, c’est-à-dire la perte d'un liquide hypertonique. La cause principale en est la prise excessive de diurétiques, notamment thiazidiques. On peut, plus rarement, retrouver une maladie d'Addison, une néphropathie avec perte de sel, ou des pertes cutanées/digestives hypertoniques.
Elle témoigne d'un apport excessif d'un liquide hypotonique ou d'une rétention hydro-sodée. Les causes les plus fréquentes sont l'insuffisance cardiaque globale, la cirrhose décompensée, l'insuffisance rénale, l'insuffisance hépatique.
Les hyperhydratations intracellulaires pures sont rares, liées soit à :
Une étude sur le marathon de Londres en 2003 a relevé que sur 17 participants présentant des troubles mentaux (score de Glasgow entre 11 et 13), 6 étaient en hyperthermie (> 37,7 °C) et 11 étaient normothermes mais en hyponatrémie (< 135 mmol·l-1). Ces derniers ont fini la course en étant lucides, mais se sont présentés à l'hôpital environ quatre heures après la fin de l'épreuve, et ne se souvenaient pas d'avoir terminé l'épreuve. L'hyponatrémie est attribuée à l'absorption excessive de boisson hypotonique (par exemple eau minérale) pendant un effort.